Polykationer modvirker resistens overfor BRAFE600-hæmning i melanomceller

Arnaldur Hall | Dec 2019 | Dermatologi |

Arnaldur Hall
postdoc, ph.d.,
Enheden for Genomintegritet,
Kræftens Bekæmpelse

De fleste melanomer har en mutation i BRAF-genet, hvilket har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom. En af disse BRAF-hæmmere er vemurafenib, som før gav stor klinisk succes – men desværre har det senere vist sig, at mange patienter udvikler resistens overfor vemurafenib, hvilket medfører en median sygdomsprogression på ca. seks måneder. Ny forskning viser, at eksponering af syntetiske polykationer i kombination med BRAFE600-hæmmere inducerer energikrise samt selektiv celledød i melanomceller. Der er dog behov for at forbedre polykationernes design for at mindske deres risiko for bivirkninger. Selve opdagelsen af, at størstedelen af melanomer har en bestemt mutation i BRAF-genet (p.V600E/c.1799T>A) sammenholdt med udviklingen af specifikke BRAF-hæmmere, har revolutioneret behandlingen af patienter med melanom.1,2 En af disse BRAF-hæmmere er vemurafenib, som blev godkendt i 2011.2  Oprindeligt ansås vemurafenib for at være yderst specifik og veltolereret, og behandling med denne hæmmer gav stor klinisk succes, idet den forbedrede både den samlede og den progressionsfrie overlevelse hos melanom-patienter, som tidligere ikke havde været behandlet, og som var positive for BRAFE600-mutationen.  Desværre har det senere vist sig, at de fleste - måske endda alle - patienter i sidste ende udvikler erhvervet resistens overfor vemurafenib, hvilket resulterer i en median sygdomsprogression på omkring seks måneder.2,3 Udover den kliniske udfordring, som det giver i forhold til melanombehandlingen, tyder det også på, at de vemurafenib-resistente melanomceller har gennemgået en metabolisk omprogrammering, hvor de benytter sig af mitokondriel energiproduktion frem for glykolytisk aktivitet.4-6 I henhold til ovennævnte viser en nylig publikation7 fra professor Jiri Barteks enhed på Kræftens Bekæmpelse, at en behandling med vemurafenib i kombination med syntetiske polykationer forhindrer vemurafenib-resistens i melanomcellerne.  Indenfor de seneste år er syntetiske polykationer blevet anerkendt for at være blandt de mest lovende vektorer indenfor ikke-viralt design i forhold til nukleinsyrekomprimering, levering og terapeutisk intervention.8-10 På trods af opmuntrende implikationer giver de fleste polykationiske konstruktioner dog anledning til...