ACR 2018 – nyt gennembrud i behandlingen af rheumatoid artrit

Ved årets ACR kongres i Chicago blev der præsenteret flere interessante data, men det der står for mig som de mest opsigtsvækkende resultater, var præsentationerne af nye data for JAK-inhibitorer. Vi har allerede to godkendte JAK-inhibitorer i brug i klinikken, baricitinib og tofacitinib, men to nye er på vej – henholdsvis filgotinib og upadacitinib. På ACR blev der præsenteret data for alle fire JAK-inhibitorer.

Når man har været vidne til den revolution, som behandling med biologiske lægemidler har været for de reumatologiske patienter, må jeg erkende, at jeg ikke havde troet, at jeg i mit virke som reumatolog skulle være vidne til et nyt gennembrud i behandlingen. Selvom behandling med JAK-inhibitorer ikke kan betegnes som en revolution, som indførelsen af biologisk behandling med TNF-alfa hæmmere var, så er det et nyt gennembrud. 

Data for RA-behandling med JAK-hæmmere er således signifikant bedre end behandling med TNF-alfa hæmmeren adalimumab. Det er nu vist i to head- to-head studier. Den udvikling havde jeg ikke set komme så hurtigt – og den stopper ikke her. For behandling med JAK-inhibitorer er ikke begrænset til RA alene. Nye indikationer er og kommer til.

Samtidig blev det bekræftet, at det er sikkert at anvende de to eksisterende JAK- inhibitorer, baricitinib og tofacitinib, idet sikkerhedsdata fra de kliniske studier, der ligger til grund for godkendelsen, nu er blevet bekræftet i større real-life-studier, der blev fremlagt på ACR. Samtidig viste data, at både baricitinib og tofacitinib er effektive mod smerter. 

To nye JAK-hæmmere på vej
To nye JAK-hæmmere er på vej, henholdsvis upadacitinib og filgotinib, og på ACR, blev der præsenteret data fra store fase-III-studier med de to midler. 

• Upadacitinib
I et stort fase III, dobbelt-blindet studie blev upadacitinib sammenlignet med placebo og adalimumab hos patienter med et utilstrækkeligt respons på behandling med methotrexat. Resultaterne, der på ACR blev fremlagt af Roy Fleischmann, viste, at upadacitinib har signifikant bedre effekt end adalimumab head-to-head. Det er således anden gang, at et studie viser, at en JAK-hæmmer har bedre effekt end adalimumab hos RA-patienter med Methotrexat som baggrundsbehandling. Vi så det første gang med baricitinib og nu med upadacitinib – i begge tilfælde ved behandling af RA.

Det er et meget interessant perspektiv, hvis JAK-hæmmerne viser sig at have et større potentiale end de biologiske lægemidler, hvilket på sigt kan ændre hele behandlingsstrategien. Perspektivet er, at JAK-hæmmere måske en dag bliver førstevalg, hvis prisen på lægemidlet også matcher dette.

Ved ACR var der også præsentationer, der viste, at upadacitinib har positiv effekt ved psoriasis artrit – både på gener fra hud og led. I forvejen har tofacitinib indikation mod psoriasis artrit, og med de nye data fra upadacitinib fortsætter udviklingen for JAK-hæmmerne. 

• Filgotinib
Mark C. Genovese fremlagde resultater fra et større fase III studie, der belyste effekten af filgotinib hos RA-patienter, der ikke opnåede sufficient effekt på biologisk behandling. Patienterne, der indgik i studiet, blev i stedet behandlet med enten filgotinib eller placebo. Dette studie viste positiv effekt hos patienter, der har fejlet på biologisk behandling. Igen positive resultater men denne gang fra endnu en ny JAK-hæmmer. Formentlig præsenteres head to head data for filgotinib og adalimumab på EULAR 2019.

Forskellig JAK-hæmmer profil
Selvom de fire JAK-hæmmere har flere ligheder, så adskiller de sig fra hinanden i forhold til profilen af JAK-hæmningen. Hvilken klinisk betydning har det, og hvor selektiv er den enkelte JAK-hæmmer i sin hæmning? Det må afvente yderligere undersøgelser. Med den viden vi har i dag, ved vi, at baricitinib er en JAK-I og JAK-II hæmmer, tofacitinib er en JAK-I og JAK-III hæmmer, mens filgotinib er en JAK-I hæmmer, og upadacitinib er ligeledes en JAK-I hæmmer, som dog klinisk formodentlig også hæmmer JAK-II. Spørgsmålet er, hvor selektive de enkelte er, og hvilken klinisk betydning det har?

Selvom vi endnu ikke fuldt ud kan forklare effekten af JAK-hæmningen, ved vi dog, at de hæmmer den del af receptorsystemet, som ikke påvirkes af TNF-alfa hæmmere, og hvor det centrale cytokin IL-6 også har en funktion. JAK-hæmmerne er bredere i deres virkningsmekanisme end TNF-alfa hæmmere og er tættere på at påvirke opregulering og nedregulering af inflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner. JAK-hæmmerne har således en helt anden tilgang til at regulere de inflammatoriske processer end eksempelvis TNF-alfa og andre biologiske hæmmere, som primært rammer ét cytokin. Så der er gode biologiske forklaringer på deres effekt.