Fibromyalgi og epigenetik

Man kan undre sig over, at enæggede tvillinger har forskellige smertetærskler. De seneste års gennembrug inden for genetikken har omhandlet de såkaldte epigenetiske ændringer, som netop kan forklare de forskellige smertetærskler hos enæggede tvillinger. Direkte oversat betyder epigenetik “ved siden af genet”. 

Disse epigenetiske ændringer medfører funktionelle forandringer af genomet, uden at det involverer ændringer i selve DNA-sekvensen og kan aktivere eller deaktivere specifikke gener. Epigenetiske ændringer kan overføres til næste generation, uden at det direkte involverer ændringer i den genetiske kode.¹ 

Epigenetiske mekanismer har i dyreeksperimentelle smerte-studier vist at medføre langvarige ændringer i såvel det perifere som det centrale nervesystem. 

Epigenetikken er koblingen mellem miljø og genetik. Faktorer, som miljøgifte, kost, psykisk stress, frygt og mistrivsel, er nogle af de faktorer, der kan medføre ændringer i det epigenetiske mønster på DNA’et og derved slukke eller tænde for specifikke gener. Disse modifikationer kan eventuelt bidrage til pathogenesen af fibromyalgi og pege på en eventuel kobling mellem miljø og genetik for udvikling af sygdommen.^2,3 

Forskellige miljøpåvirkninger har betydning for udvikling af fibromyalgi – såsom psykologiske og sociale stressfaktorer samt fysisk vold og misbrug⁴ – hvilket dermed indikerer, at epigenetiske modifikationer indirekte kan spille en rolle i udviklingen af sygdommen.

Epigenetikken er allerede et veludviklet forskningsområde inden for onkologien og har i dag medført udvikling af nye målrettede individuelle behandlinger (for eksempel myelomatose, brystkræft), men inden for smerteområdet er forskningen kun lige begyndt. 

DNA-sekvens modifikationer og fibromyalgi
Man har gennem “genome-wide association studies (GWASs)” forsøgt at afdække kandidat-gener, som kunne associeres med udvikling af kroniske smerter – men man har ikke haft succes med at finde gener, som kan forklare en væsentlig del af variationen. Omkring 100 gener er beskrevet som involveret i forskellige aspekter af smerte og smertebehandling, såsom natrium-kanaler, GCH1 (relateret til dopamin-systemet), my-opioid receptorer, COMT (nedbryder katekolaminer), FAAH-systemet (hæmmer nedbrydning af anandamide (endocannabinoid)) og GABAergic-mekanismer. 

Eksempler på tilfælde, hvor gen-mutationer har haft betydning for smertetilstande er for eksempel mutation af det gen, som styrer udviklingen af en specifik natrium-kanal inhibitor. Hos patienter med erythromelalgi (kronisk brændende smerter) er der sket en opregulering af NA_V1.7-natriumkanalen. Ved den modsatte genetiske sygdom er patienterne derimod smerte-insensitive, da NA_V1.7 kanalen er nedreguleret.

Få og mindre studier har undersøgt specifikke DNA-sekvens variationer (polymorfismer), som kunne associeres med udvikling af fibromyalgi.

Man har fundet 482 forskelligt udtrykte gener mellem fibromyalgi-patienter og raske, som blandt andet kan medføre en opregulering af gener, der er relateret til inflammatoriske cytokiner (IL10, IL25 og 1L36A).⁵

Derudover er der fundet opregulering af gener (SLC1A5 og SLC25A22), som koder for glutamat transport i centralnervesystemet.⁶ Det metabotrope glutamate receptor-gen (GRM6), som er relateret til cyclic AMP-kaskaden, og som er involveret i neuropatiske signaleringsmekanismer om dorsal hornet, er også opreguleret i fibromyalgi.

Epigenetik og fibromyalgi
Grundet den manglende succes inden for GWAS og smerte er man begyndt at undersøge, om epigenetiske ændringer og relaterede biomarkører kunne bidrage til forståelsen vedrørende udvikling af kroniske smerter. Identifikation af ændringer på specifikke gener kunne måske lede til udvikling af målrettet epigenetisk smertebehandling.⁸

Man har i første omgang interesseret sig for epigenetiske ændringer ved kroniske smertetilstande, hvor man ikke har en solid patofysiologisk forståelse og hvor behandlingen ikke er optimal. En af disse tilstande er netop fibromyalgi med en prævalens på 1-5%, og er karakteriseret ved mange forskellige symptomer (udbredt smerte, smerte sensibilisering, træthed, søvnproblemer, kognitive dysfunktioner, depression).⁹

Da der er 13,6 gange øget risiko for, at første-generations led ligeledes kommer til at lide af fibromyalgi, synes der at være en vis arvelig disponering.¹⁰ Man har i basale studier vist, at epigenetiske ændringer på lignende vis kan nedarves som gendefekter,¹¹ hvorfor den høje risiko hos første generation måske delvist kunne være relateret til nedarvede epigenetiske modifikationer. 

Man kan således detektere epigenetiske ændringer i plasma ved at måle mikroRNA (miRNA), som er små RNA-molekyler (ca. 22 nukleotider lange), og som kan kontrollere negativt specifikke geners funktion. Man kender ca. 460 forskellige humane miRNA-molekyler, og nogle af disse har indflydelse på udvikling af smerter og har højst sandsynligt også en indflydelse på udvikling af fibromyalgi.

MiRNA-molekyler regulerer ca. 30% af de humane gener,¹² og hvert miRNA kan undertrykke hundredvis af gener.¹³ Forekomsten af miRNA i mange forskellige cellulære strukturer, samt deres extracellulære stabilitet, gør dem til egnede biomarkører til en bedre forståelse af ætiologien af komplekse sygdomme såsom cancer, men også af tilstande som fibromyalgi.

Epigenetiske ændringer er netop årsagen til, at enæggede tvillinger kan have forskellige smertetærskeller. Man har hos enæggede tvillinger fundet relation mellem smertetærsklen og graden af DNA-methylering (= graden af epigenetiske ændringer) i relation til TRPA1-genet.¹⁴ TRPA1-genet er instrumentelt for at udtrykke TRPA1-kanalen (receptoren), som er involveret i transduktionen af smerte og kløe på perifere smertereceptorer (nociceptorer). 

Et af de første studier omkring epigenetiske ændringer ved fibromyalgi² fandt methylerede sekvenser på positioner, der kodede for generne BDNF, NAT15, HDAC4, PRKCA, RTN1 og PRKG1, som blandt andet er involveret i nerveudvikling og skelet/organ-udvikling samt kromatin-kondensation, der deaktiverer kromosomet. I et senere fibromyalgi-studie³ identificerede man 1610 forskelligt methylerede positioner: 1042 (65%) var hypomethyleret, og 568 (35%) var hypermethyleret sammenlignet med raske. 

De fleste af de identificerede methylerede regioner har med transduktion og calcium-signalering, MAPK-signaleringsmekanismer (kommunikation af et signal fra en receptor på overfladen af en celle til DNA’et i cellekernen), regulering af endocytose og receptor-interaktioner.³

Fremtidig mulig behandling af symptomer hos fibromyalgi-patienter
Lægemidler, der er målrettet de mediatorer og mekanismer, som provokerer epigenetiske ændringer (kromatin-modifikation og DNA-methylering/demethylering-mekanismerne, som er attraktive terapeutiske mål) er allerede udviklet for forskellige konditioner; specielt cancer, men også andre områder, som for eksempel autoimmune sygdomme, astma, type 2-diabetes samt metaboliske sygdomme af autisme, udviser afvigende gen-ekspressioner.

Mulighederne for fremadrettet at kunne revertere specifikke epigenetiske modifikationer hos fibromyalgi-patienter forekommer – og dermed også muligheden for at målrette en given behandling, som kan forbedre smertebilledet eller andre af de ofte involverede komorbiditeter.

En mere uddybende beskrivelse af epigenetike forandringer hos fibromyalgipatienter kan læses i vores netop publicerede artikel.¹⁵