Mutationer i neuronale Na+/K+-pumper leder til neurologiske lidelser

Adskillige hjernepatologier associerer med forhøjet ekstracellulær K⁺-koncentration i hjernevævet. Idet K⁺-koncentrationen dikterer nervecellernes membranpotential og derfor deres excitabilitet, er det af stor betydning for hjernefunktionen effektivt at kunne fjerne K⁺ fra det ekstracellulære rum. 

Svigtende kontrol af K⁺ leder til den forhøjede K⁺-koncentration, som netop er et kendetegn ved sygdomstilstande såsom blodprop i hjernen, hjernetraume, epilepsi og migræne. Denne K⁺-medierede membran-depolarisering og associerede frigivelse af neurotransmitteren glutamat er nøglekomponenter i excitotoxicitet og nervecelledød. Dette til trods skorter det på målrettet farmakologisk modulering af de mekanismer, der kontrollerer K⁺ i centralnervesystemet – simpelthen fordi de molekylære komponenter længe har været uafklarede.

Na⁺/K⁺-pumpen varetager K⁺-optaget fra det ekstracellulære rum efter neuronal aktivitet
Neuronal aktivitet leder til frigivelse af K⁺, som initialt optages af de stjerneformede naboceller, de såkaldte astrocytter. Ved afslutning af nerveaktiviteten frigives K⁺ tilbage til ekstracellulær-rummet, hvorfra det re-absorberes af nervecellen. Denne proces udgør en K⁺-shuttle, hvori astrocytterne udgør midlertidige K⁺-lagre.¹ Disse to cellulære strukturer udfører således distinkte temporale og kvantitative roller i kontrollen af ekstracellulær K⁺. 

De molekylære mekanismer, hvormed astrocytterne fjerner K⁺ fra det ekstracellulære rum, har været et kontroversielt emne i et halvt århundrede, men blev nyligt afklaret med identificering af Na⁺/K⁺-pumpen som en nøglekomponent i K⁺-kontrollen.^2-4 Na⁺/K⁺-pumpen blev opdaget i 1957 af danskeren Jens Christian Skou, for hvilket han fik tildelt Nobelprisen i kemi i 1997. Na⁺/K⁺-pumpen er en αβ-heteromer, med tre forskellige isoformer af hver subunit udtrykt i mammalt hjernevæv (α1-3 og β1-3). Hver isoformkombination udviser specifik lokalisering og kinetiske karakteristika og bidrager derfor på distinkte måder til kontrol af K⁺ i centralnervesystemet.^2-4 

Den astrocytiske Na⁺/K⁺-pumpeaktivitet udgøres hovedsageligt af α2β2-kombinationen – en Na⁺/K⁺-pumpe, som er specifikt kinetisk udformet til at respondere på K⁺-stigning og den medfølgende membran-depolarisering – med et mindre bidrag fra α2β1, som responderer på den astrocytiske Na⁺-stigning, der følger med det Na⁺-drevne glutamatoptag.⁵ Den neuronale α3β1-kombination har udpræget lav Na⁺-affinitet og dens aktivitet styres af den intracellulære Na⁺-stigning, der følger med neuronal aktivitet.⁴ Til trods for, at både den astrocytiske α2 og den neuronale α3 Na⁺/K⁺-pumpe medvirker til kontrol af K⁺ i centralnervesystemet, er deres individuelle temporale og kvantitative bidrag til denne vigtige proces, samt relateret patologi, forblevet ukendt. 

Mutationer i Na⁺/K⁺-pumpen leder til isoform-specifikke neurologiske lidelser
Begge Na⁺/K⁺-pumpe isoformer (α2 og α3) er uundværlige for hjernens normale fysiologi, idet mus med deletering af de gener, der koder for Na⁺/K⁺-pumpe α2 eller α3 (ATP1A2 og ATP1A3) dør umiddelbart efter fødslen.^6,7 Humane mutationer i de astrocytiske og neuronale Na⁺/K⁺-pumpe isoformer medfører distinkte neurologiske lidelser, hvilket illustrerer deres individuelle regulatoriske rolle i kontrol af K⁺-homeostasen i centralnervesystemet: Mutationer i det gen, der koder for den astrocytiske Na⁺/K⁺-pumpe α2-subunit (ATP1A2) leder til familiær hemiplegisk migræne, type 2 (FHM2), som er en alvorlig form for migræne med associeret hemiplegia, ataxia og epilepsi.⁸ Mutationer i det gen, der koder for den neuronale Na⁺/K⁺-pumpe α3 subunit (ATP1A3), leder derimod til hurtigt-onset-dystonia-parkinsonism (RDP), alternerende hemiplegia i barndommen (AHC), eller cerebellær ataxia, areflexia, pes cavus, optic atrofi og sensorineuralt høretab (CAPOS-syndrom).^9,10 

Henved 60 forskellige humane α2-mutationer er påvist hos patienter med FHM2.¹¹ Den funktionelle effekt af adskillige af disse mutationer er undersøgt in vitro og bibringer en pallette af kinetiske defekter til pumpefunktionen, såsom tab af funktionalitet, nedsat katalytisk aktivitet, eller ændret affinitet for Na⁺ og K⁺.^4,12-14 Det varierende funktionelle udkomme af disse mutationer, som alle giver ophav til samme sygdom, understreger kompleksiteten af α2’s rolle i kontrol af Na⁺-og K⁺-homeostasen i centralnervesystemet. 

En af disse mutationer er blevet indført i en heterozygot musemodel af FHM2 (α2⁺/^G301R), der delvist mimikerer den humane sygdomstilstand.¹⁵ Den muterede α2 Na⁺/K⁺-pumpe blev ikke korrekt udtrykt i cellemembranen, men til trods for den lavere pumpeaktivitet, var det ved basal neuronal aktivitet stadig muligt at kontrollere den ekstracellulære K⁺-koncentration i elektrofysiologiske undersøgelser af hjerneskiver fra α2^+/G301R-mus.⁵ Disse fund understreger netop, at basal aktivitet kan opretholdes med kun én funktionel allel af α2, men at stressfaktorer periodisk kan udløse et hemiplegisk migræneanfald i de patienter med kun én enkelt funktionel allel af Na⁺/K⁺-pumpe α2. 

Ligeledes er en række mutationer i den neuronale Na⁺/K⁺-pumpe α3 identificeret hos patienter med neurologiske lidelser (RDP, AHC, og CAPOS). Disse mutationer associerer i vid udstrækning til én af disse sygdomstilstande (nær-fuldkommen genotype-fænotype korrelation),¹⁶ til trods for, at in vitro undersøgelser af de muterede pumpers funktion udviser lignende dysfunktioner, såsom tab af pumpefunktion, reduceret pumpeaktivitet eller modificeret Na⁺– og K⁺-binding.^14,17,18