Nyt behandlingsgennembrud for EGFR-muteret lungekræft

Den kemoterapifrie kombination af lazertinib og amivantamab er netop blevet godkendt som førstelinjebehandling til patienter med EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft. Overlæge Seppo W. Langer sætter i dette interview fokus på virkningsmekanismen, kliniske gevinster og behovet for patientselektion i fremtidens behandling.

På baggrund af resultater fra fase 3-studiet MARIPOSA, hvor lazertinib i kombination med amivantamab blev sammenlignet med osimertinib, har Europa-Kommissionen (EMA) godkendt den kemoterapifrie kombinationsbehandling som førstelinjebehandling til voksne patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med epidermal vækstfaktor-receptor (EGFR) exon 19 deletioner (ex19del) eller exon 21 L858R substitutionsmutationer.

BestPractice Nordic interviewede i april 2025 Antonio Passaro, ledende overlæge i thoraxonkologi ved Det Europæiske Institut for Onkologi i Milano, om OS-data fra MARIPOSA-studiet. I maj 2025 perspektiverede Edyta Maria Urbanska, speciallæge i klinisk onkologi og master i personlig medicin ved Rigshospitalet, studiets resultater i en dansk kontekst.

I dette interview deler Seppo W. Langer, overlæge ved Afdeling for Kræftsygdomme på Rigshospitalet og lektor ved Københavns Universitet, sine perspektiver på de nyeste kliniske resultater med fokus på virkningsmekanismen bag den nye kombinationsbehandling, dens kliniske gevinster og håndtering af bivirkninger samt behovet for yderligere data for at optimere behandlingsstrategien fremadrettet.

Kan du beskrive mode of action for den nyligt godkendte behandling af lungecancer med lazertinib + amivantamab? 

Ved behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med EGFR-mutation har man traditionelt anvendt en tyrosinkinasehæmmer (TKI) som monoterapi. Gennem årene er der dog udviklet flere generationer af TKI’er, ofte i kombination med andre kræftmidler som for eksempel kemoterapi og nyere behandlingstyper, hvor osimertinib hidtil har været førstevalget.

Baggrunden er, at EGFR-positive cancerceller ofte udvikler resistens over for den tilgængelige behandling. Denne resistens opstår blandt andet ved, at kræftcellerne danner nye omveje for deres vækstsignaler, herunder via aktivering af MET-signalsystemet.

Fordelen ved at kombinere lazertinib og amivantamab er, at amivantamab, der er et IgG1-baseret antistof, både kan ramme MET- og EGFR-receptorer på én gang, samtidig med at det aktiverer immunsystemet. Dette muliggør, at kombinationen både rammer de to signalsystemer og forebygger udvikling af resistens. Man kan derfor sige, at behandlingen kombinerer en målrettet virkning med en bredere eller mere potent virkningsmekanisme. Virkningsmekanisme, effekt og bivirkninger er blevet undersøgt i de fortløbende MARIPOSA-studier.

Hvilke behandlingsmæssige gevinster finder du mest interessante? 

Hidtil har vi haft kendskab til præliminære data fra MARIPOSA-studierne. De tydede på, at kombinationen af lazertinib og amivantamab gav en længere progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) sammenlignet med standardbehandlingen i Danmark, osimertinib. Den samme tendens til bedre effekt sås i visse undergrupper af patienter, hvor det traditionelt har været vanskeligere at opnå gode resultater. Disse undergrupper omfattede patienter med metastaser i lever eller centralnervesystemet (CNS), patienter med påvist tumor-DNA i blodet samt patienter med TP53-mutation.

Den 6. september 2025 blev MARIPOSA-studiet endelig publiceret i New England Journal of Medicine. I lodtrækningsstudiet blev 429 deltagere behandlet med kombinationen lazertinib og amivantamab, mens 429 modtog osimertinib. Patienterne, der deltog, havde en god almen tilstand og var EGFR-mutationspositive. Resultaterne viste, at treårsoverlevelsen var 60 % blandt patienter, der fik kombinationsbehandlingen, sammenlignet med 51 % i gruppen behandlet med osimertinib som monoterapi. Den samme fordel sås også i de førnævnte subgrupper med dårligere prognose.

Studiet viste også, at den mediane overlevelsestid var længere ved kombinationen af lazertinib og amivantamab sammenlignet med osimertinib som monoterapi. Det skal dog nævnes, at median overlevelse endnu ikke var nået, men en statistisk vurdering indikerede, at kombinationsbehandlingen kunne give en overlevelsesgevinst på op mod et år sammenlignet med osimertinib som enkeltstofbehandling.

En anden vigtig parameter var den tid, der gik, før patienten udviklede progression af sin lungecancer. Studiet viste igen, at patienterne opnåede en længere tid til progression med kombinationen af lazertinib og amivantamab, hvilket svarede til 43 måneder sammenlignet med 29 måneder ved behandling med osimertinib.

Behandling med både lazertinib + amivantamab og osimertinib + kemoterapi viser, at der nu er mulighed for at anvende mere potent terapi mod EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft.

Hvilke bivirkninger kan forekomme ved kombinationsbehandlingen? 

Kombinationen af lazertinib og amivantamab har en anden bivirkningsprofil end standardbehandlingen, hvilket skyldes lægemidlernes samlede påvirkning af både EGFR-receptoren og MET-systemet. En del patienter oplever betydelige hudbivirkninger og negleforandringer, og der ses desuden en øget risiko for blodpropper tidligt i behandlingsforløbet. Andre bivirkninger omfatter hævelser samt forstyrrelser i proteinbalancen.

Flere af disse bivirkninger er velkendte, men har i en periode været mindre fremtrædende i klinisk praksis, eftersom nyere behandlinger med f.eks. 3. generations TKI som osimertinib generelt har haft en mildere bivirkningsprofil. Det er dog relativt betydelige bivirkninger, der kan forekomme, men der er udviklet forebyggende tiltag, som effektivt kan afhjælpe dem. Denne indsats er dokumenteret som virkningsfuld i flere studier, og det er derfor nødvendigt at supplere selve cancerbehandlingen med forebyggende behandling.

Adskiller administrationsmåden sig fra almindelig TKI-behandling?

Ja, hvor traditionel TKI-behandling, som f.eks. osimertinib, udelukkende administreres oralt som tabletter, består kombinationsbehandlingen med lazertinib og amivantamab af både oral og intravenøs administration. Lazertinib gives som daglig tabletbehandling, mens amivantamab administreres intravenøst med faste intervaller, særligt hyppigt i begyndelsen af behandlingsforløbet. Det betyder, at patienterne skal møde op på hospitalet til infusioner, hvilket adskiller sig væsentligt fra den fuldt orale TKI-monoterapi, der kan varetages hjemme.

Afspejler studierne den kliniske praksis? 

Nej, ikke helt. I de nævnte klinisk kontrollerede studier er kombinationsbehandlingen sammenlignet med osimertinib som monoterapi. I dag ved vi fra lodtrækningsstudier, at kombinationen af osimertinib og kemoterapi kan have bedre effekt end osimertinib alene. Derfor svarer kontrolgruppen i studierne ikke nødvendigvis til den, vi ville vælge, hvis vi i dag skulle designe en ny prospektivt (fremadrettet) klinisk undersøgelse.

Derudover havde patienterne i studierne generelt en god almen tilstand svarende til performance status 0-1, og de var udvalgt uden væsentlig komorbiditet. Det afspejler ikke helt den patientgruppe, vi typisk ser i klinisk praksis, hvor mange har komorbiditeter, kan være ældre og også have en dårligere performance status.

Når det er sagt, viser udviklingen inden for behandling med både lazertinib + amivantamab og osimertinib + kemoterapi, at der nu er mulighed for at anvende mere potent terapi mod EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft. Det kan potentielt ikke blot forbedre effekten, men også i højere grad modvirke eller forsinke udviklingen af resistens.
Det er derfor positivt nyt for denne patientgruppe. Det forudsætter en grundig selektion for at sikre, at det er de rette patienter, der tilbydes behandlingen – og at man undgår en standardiseret tilgang, hvor alle behandles ens.