Waldenström’s Macroglobulinæmi – vejen mod mere individualiseret behandling
Waldenström’s Macroglobulinæmi er en kronisk B-cellesygdom, der i lange perioder kan observeres uden behandling. Det er et behandlingsområde i udvikling, da flere nye kliniske studier undersøger alternative behandlingsmuligheder til kemoterapi. Samtidig gør molekylærbiologisk stratificering det muligt i fremtiden at tilbyde patienter behandling efter deres genetiske risikoprofil.
Waldenström’s Macroglobulinæmi (WM) er en kronisk B-celleneoplasi, defineret ved monoklonale lymfoplasmacytære (LP) infiltrater i knoglemarven og en detekterbar IgM M-komponent i serum ved immunfixation. Ved manglende M-komponent har man lymfoplasmacytært lymfom (LPL). IgG og IgA LPL er sjældent forekommende.1,2
IgM MGUS adskilles fra WM ved < 10% monoklonal LP-infiltration i knoglemarven.2 Differentialdiagnostisk kan WM være vanskelig at skelne fra Marginal Zone-lymfomer og IgM-myelomatose, og specielle molekylære metoder må undertiden tages i anvendelse (PCR for MYD88L265P og FISH). Blandt rariteterne hører IgM-amyloidose (AL-type), hvor såvel lette som tunge kæder kan aflejres, primært i nerver, hjerte og nyrer.3,4
Varierende symptomatologi
Klinisk har WM en meget variabel præsentation. Mange patienter diagnosticeres uden symptomer med en lille til moderat IgM M-komponent, hvor behandling først indledes efter flere års observation.5
En mindre gruppe heraf har generende autoimmune symptomer med neuropati, hæmolyse og/eller trombocytopeni, som kan være behandlingskrævende. Med stigende sygdomsbyrde kan der opstå behandlingsbehov grundet knoglemarvssuppression (anæmi), hypermetabole symptomer (nattesved, vægttab og feber) og voksende tumorer (lymfeknuder/lever/milt).6
Hyperviskositet grundet højt s-IgM kan opstå på et vilkårligt tidspunkt i sygdomsforløbet, men oftest prædiagnostisk, eller hvis patienten har et samtidigt kryoglobulin. I sådanne tilfælde kan plasmaferese være umiddelbart symptomafhjælpende (risiko for okklusion af retinale blodkar, neurologiske manifestationer og hæmoragisk diatese). Kun symptomatisk sygdom bør behandles, da WM har et kronisk recidiverende forløb.7 Undtagelsesvis kan høje IgM-værdier (> 60 g/l) indikere et behandlingsbehov,8 men det synes i højere grad at være viskositeten ved diagnose (p-viskositet > 1,8 cp), som er bestemmende for risikoen for senere at udvikle hyperviskositetssymptomer.9
International Prognostic Scoring System for Waldenstrom Macroglobulinemia (IPSSWM) er et prognostisk redskab, der angiver estimater på femårs generel overlevelse (OS) hos symptomatiske patienter, baseret på kliniske (alder) og biokemiske faktorer (blandt andet s-IgM og β-2 mikroglobulin).10,11
WM anerkendtes først rigtigt som selvstændig sygdomsenhed med fremkomsten af REAL-klassifikationen i 199412 og blev endelig defineret i 2003 i forbindelse med International Workshop of Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM), hvor særligt dedikerede forskere, patologer og klinikere mødtes med to-tre års mellemrum (blandt andet i oktober 2013 i Stockholm).13 IWWM udgiver efter hvert møde behandlingsanbefalinger baseret på den nyeste konsensus, men efterhånden også med baggrund i kliniske forsøg.
Waldenström’s Macroglobulinæmi
WM er en kronisk B-celle sygdom, som i lange perioder kan observeres uden behandling. Der er en bevægelse væk fra kemoterapi mod mere biologisk baserede behandlinger, aktuelt inkluderende Rituximab, Ibrutinib og Bortezomib som de mest markante. Der er en markant øget aktivitet i kliniske studier, som undersøger nye lægemidler ved WM. Nye kemofri kombinationer trænger sig også på i lyset af ny viden om biologiske fænotyper af WM, hvor regimer blandt andet bør vælges ud fra de molekylærbiologiske ændringers følsomhed for de enkelte lægemidler.
Historisk behandlingsperspektiv
I det følgende beskrives de forskellige behandlingsepoker, og hvordan nye studier og forskning har ændret syn på behandling.
I en lang periode, fra fremkomsten af kemoterapi i 1970’erne og frem til årtusindskiftet, har behandling af WM været domineret af først alkylerende cytostatika (chlorambucil og cyclofosfamid), og siden kom også purinanaloger til (fludarabin og 2-CDA) (tabel 1).
Behandlingen kunne bestå af en daglig alkylerende tablet, i den første tid suppleret med prednisolon eller som stødkure (purinanaloger – peroralt eller subkutant) hver fjerde uge.14
Efterhånden kom også kombinationsbehandling, der i retrospektive opgørelser kunne antyde bedre effekt, men desværre også uheldige langtidsbivirkninger i form af sekundære cancere, der kunne være behandlingsinducerede.15 I et stort, åbent fase III-studie med 339 WM-patienter fandtes fludarabin med signifikant bedre progressionsfri (PFS, p < 0,001) og generel overlevelse (OS, p < 0,012) end chlorambucil. Med hensyn til bivirkninger havde signifikant flere grad 3-4 neutropeni i fludarabin-armen (p < 0,001), hvilket resulterede i 15 dødsfald (behandlingsrelateret) mod kun fire i chlorambucil-armen (p < 0,001). Sekundære cancere sås derimod signifikant hyppigere hos patienter behandlet med chlorambucil (seks års kumuleret incidens – fludarabin på 3,7% og 20,6% med chlorambucil, p < 0,001).16
Nyere behandlingsmuligheder – et alternativ til kemoterapi
I perioden 2000-2010 kom en række nye behandlinger til B-celle-lymfomer og myelomatose, som hurtigt skulle vise sig effektive til WM. Rituximab (R) blev hurtigt standard til majoriteten af CD20-positive maligne lymfomer (inklusive LPL), hvor tillæg af R til kemoterapi viste sig signifikant bedre end kemoterapi alene.17-19 R-monoterapi (R-mono), administreret med fire ugentlige behandlinger, efterfulgt af fire yderligere med to måneders mellemrum, gav i mange tilfælde langvarige remissioner og var et værdigt alternativ til kemoterapi.20,21 Et øget fokus på toxicitet i behandlingerne betød, at IWWM med jævne mellemrum opdaterede deres behandlingsanbefalinger. Nye kombinationer, hvor R-CHOP blev afløst af R-CD22, og Bendamustin med både purin analog og alkylerende egenskaber, blev nu foretrukket frem for Cladribin og Fludarabin.23,24
- Proteasomhæmmere og immunomodulatory imide drugs
Proteasomhæmmere (Bortezomib) og immunomodulatory imide drugs (IMIDs), som var etableret behandling inden for myelomatose, viste også effekt ved behandling af WM, og her særligt ved høje M-komponenter (Bortezomib)25 og hos ældre, svækkede patienter (Thalidomid).26 Neuropati har dog begrænset brugen af især sidstnævnte, men Lenalidomid kan på sigt være et muligt alternativ.27 Regimerne R-CD, R-Bendamustin og R-BD blev anbefalet af IWWM-7, da der synes at være en fornuftig balance mellem behandlingseffekt og toxicitet sammenlignet med anbefalinger i IWWM-4.28
- BTK-hæmmere
Næsten parallelt med fundet af MYD88L265P (en mutation i signaleringsvejen, som aktiverer NFκB) sås imponerende resultater med Bruton’s Tyrosin Kinase-hæmmeren, Ibrutinib (BTK-hæmmer) i behandlingen af Mantle-celle-lymfomer og CLL.29,30 BTK-hæmmere bremser også aktivering, proliferation og overlevelsessignaler via NFκB, hvorfor potentielt mange B-celle-lymfomer, afhængige af denne signaleringsvej, kan være targets.31 MYD88L265P-mutationen bevirker IRAK-medieret øget NFκB-signalering, der derved producerer overlevelsessignaler for WM.32
- PhospatidylInositol 3-kinase/Akt og JAK/STAT
Andre signaleringsveje er også fundet af betydning, herunder phospatidylInositol 3-kinase/Akt (PI3K/Akt/mTOR) og Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT), hvor nye lægemidler til indolente lymfomer, inklusive WM, også er godt på vej.33,34 Ibrutinib monoterapi har leveret ganske overbevisende responsrater ved såvel relaps som up-front-behandling af WM.35,36 Et randomiseret fase III-studie (Rituximab + Ibrutinib versus Rituximab + placebo) viste overbevisende forbedret progressionsfri overlevelse i Ibrutinib-armen (PFS: 82% versus 28% med 2½ års followup).
Bivirkningsmæssigt sås hyppigere atrieflimren og hypertension i Ibrutinib-armen. MYD88- og CXCR4-mutationsstatus havde ingen indflydelse på resultaterne.37 Der er tidligere i retrospektive opgørelser beskrevet inferiøre responsrater med Ibrutinib hos WM-patienter med CXCR4-mutationer eller multiple mutationer i MYD88.38,39 Nye genetiske læsioner kortlægges i højt tempo, og disses indflydelse på behandling skal optimalt undersøges i et prospektivt randomiseret studie. En populationsbaseret retrospektiv opgørelse med mange patienter kan dog også give værdifuld viden, da hele variationsbredden kan inkluderes.
Molekylærbiologisk stratificering
Behandlingen af WM er endnu ikke dér, hvor patienter kan molekylærbiologisk stratificeres og tilbydes behandling efter deres genetiske risikoprofil, som vi har set det ved CLL.40 I internationale guidelines sker en inddeling på baggrund af biologi, patientfaktorer (komorbiditet, behandlingspræferencer, etc.) og behandlingsudbud. På Mayo-klinikken i USA har man udarbejdet mSMART guidelines efter en risiko-tilpasset tilgang (figur 1).41,42 Det betyder, at behandlingskrævende lavrisiko-patienter tilbydes Rituximab og patienter med stor tumorbyrde Rituximab + Bortezomib. Det bemærkes, at kemoterapi først anvendes ved relaps, og at stamcellehøst overvejes i første CR hos yngre patienter med stor tumorbyrde.42
ESMO-guideline og IWWM-10
I ESMO-guideline 2018 inddeles patienter i »fit« og »unfit« med henholdsvis lille og stor tumorbyrde. Fitte patienter kan tilbydes en palet af kombinationsbehandlinger (R-Bendamustin, R-BD, R-CD, Ibrutinib), hvor særlige forhold kan tale for det ene eller det andet (Bortezomib og Ibrutinib: hyperviskocitet; Bendamustin: lymfeknudemanifestationer og stor tumorbyrde og R-CD ved lille tumorbyrde). Unfitte patienter tilbydes R-CD, R-mono, oral alkylerende/purin analog og Ibrutinib. Ved tidlig relaps (< 1 år) anbefales alle deltagelse i kliniske forsøg eller Ibrutinib. Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte bør også overvejes. Senere relapser kan forsøges behandlet med andet R-baseret regime, eventuelt kan primær behandling gentages.43 Som ovenfor beskrevet er der en tiltagende bevægelse mod at finde specifikke og bivirkningsfraværende behandlinger til WM. Fremtidige randomiserede fase III-studier, inkluderende et tilstrækkeligt antal patienter og molekylærbiologiske studier, kan måske gøre behandlingen mere individualiseret.
Rekommandationerne fra IWWM-10 anbefaler alkylerende stoffer (Bendamustine, Cyklofosfamid) og proteasome-hæmmere (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), begge i kombination med Rituximab samt BTK-hæmmere (ibrutinib), alene eller i kombination med Rituximab, er foretrukne 1. linje-behandlingsmuligheder for symptomatiske patienter med WM. Tidligere behandlede WM-patienter, der havde en god respons på 1. linjebehandling, kan forsøge en gentagelse eller prøve et andet regime, hvis toksicitet er et problem. Nye BTK-hæmmere (acalabrutinib, zanubrutinib) og BCL-2-antagonisten Venetoclax er lovende nye biologiske stoffer på vej i behandlingen af WM.44
Konklusion
WM er en kronisk B-cellesygdom, der i lange perioder kan observeres uden behandling. Der er en bevægelse væk fra kemoterapi mod mere biologisk baserede behandlinger, aktuelt inkluderende Rituximab, Ibrutinib og Bortezomib som de mest markante. Der er en markant øget aktivitet i kliniske studier, der undersøger nye lægemidler ved WM. Nye kemofri kombinationer trænger sig også på i lyset af ny viden om biologiske fænotyper af WM, hvor regimer blandt andet bør vælges ud fra de molekylærbiologiske ændringers følsomhed over for de enkelte lægemidler.
-
Interessekonflikter
Ingen
-
Referencer
- Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003 Apr;30(2): 110-115. DOI:10.1053/sonc.2003.50082.
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Vol.2[Ed Revised 4th Edition]. Geneva: WHO Press; 2017.
- Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR. IgM amyloidosis: clinical features in therapeutic outcomes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011 Feb;11(1): 146-148. DOI:10.3816/CLML.2011.n.034.
- Palladini G, Merlini G. Diagnostic challenges of amyloidosis in Waldenstrom macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Apr;13(2): 244-246. DOI:10.1016/j.clml.2013.02.001.
- Alexanian R, Weber D, Delasalle K, Cabanillas F, Dimopoulos M. Asymptomatic Waldenstrom’s macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003 Apr;30(2): 206-210. DOI:10.1053/sonc.2003.50051.
- Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003 Apr;30(2):116-120. DOI:10.1053/sonc.2003.50038.
- Treon SP. How I treat Waldenstrom macroglobulinemia. 2015 Aug 6;126(6): 721-732. DOI:10.1182/blood-2015-01-553974.
- Gustine JN, Meid K, Dubeau T, et al. Serum IgM level as predictor of symptomatic hyperviscosity in patients with Waldenstrom macroglobulinaemia. Br J Haematol. 2017 Jun;177(5): 717-725. DOI:10.1111/bjh.14743.
- Abeykoon JP, Zanwar S, Ansell SM, et al. Predictors of symptomatic hyperviscosity in Waldenstrom macroglobulinemia. Am J Hematol. 2018 Nov;93(11): 1384-1393. DOI:10.1002/ajh.25254.
- Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood. 2009 Apr 30;113(18): 4163-4170. DOI:10.1182/blood-2008-08-174961.
- Kastritis E, Morel P, Duhamel A, et al. A revised international prognostic score system for Waldenstrom’s macroglobulinemia. Leukemia. 2019 Nov;33(11): 2654-2561. DOI:10.1038/s41375-019-0431-y.
- Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5): 1361-1392.
- Treon SP, Patterson CJ, Munshi NC, Anderson KC. Proceedings of the Seventh International Workshop on Waldenstrom Macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Apr;13(2): 181-183. DOI:10.1016/j.clml.2013.04.001.
- Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol. 2005 Jun;79(2): 147-157. DOI:10.1002/ajh.20363.
- Castillo JJ, Olszewski AJ, Hunter ZR, Kanan S, Meid K, Treon SP. Incidence of secondary malignancies among patients with Waldenstrom macroglobulinemia: An analysis of the SEER database. Cancer. 2015 Jul 1;121(13): 2230-2236. DOI:10.1002/cncr.29334.
- Leblond V, Johnson S, Chevret S, et al. Results of a randomized trial of chlorambucil versus fludarabine for patients with untreated Waldenstrom macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, or lymphoplasmacytic lymphoma. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3): 301-307. DOI:10.1200/JCO.2012.44.7920.
- Buske C, Hoster E, Dreyling M, et al. The addition of rituximab to front-line therapy with CHOP (R-CHOP) results in a higher response rate and longer time to treatment failure in patients with lymphoplasmacytic lymphoma: results of a randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leukemia. 2009 Jan;23(1): 153-161. DOI:10.1038/leu.2008.261.
- Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4): 235-242. DOI:10.1056/NEJMoa011795.
- Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005 Dec 1;106(12): 3725-3732. DOI:10.1182/blood-2005-01-0016.
- Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29): 4480-4484. DOI:10.1200/JCO.2010.28.4786.
- Treon SP, Emmanouilides C, Kimby E, et al. Extended rituximab therapy in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1): 132-138. DOI:10.1093/annonc/mdi022.
- Loakimidis L, Patterson CJ, Hunter ZR, et al. Comparative outcomes following CP-R, CVP-R, and CHOP-R in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2009 Mar;9(1): 62-66. DOI:10.3816/CLM.2009.n.016.
- Rummel MJ. Bendamustine in chronic lymphocytic leukemia and refractory lymphoma. Semin Hematol. 2008 Jul;45(3 Suppl 2): S7-10. DOI:10.1053/j.seminhematol.2008.07.006.
- Santos-Lozano A, Morales-Gonzalez A, Sanchis-Gomar F, et al. Response rate to the treatment of Waldenstrom macroglobulinemia: A meta-analysis of the results of clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Sep;105: 118-126. DOI:10.1016/j.critrevonc.2016.06.004.
- Chen C, Kouroukis CT, White D, et al. Bortezomib in relapsed or refractory Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2009 Mar;9(1): 74-76. DOI:10.3816/CLM.2009.n.019.
- Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR, et al. Thalidomide and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2008 Dec 1;112(12): 4452-4457. DOI:10.1182/blood-2008-04-150854.
- Fouquet G, Guidez S, Petillon MO, et al. Lenalidomide is safe and active in Waldenstrom macroglobulinemia. Am J Hematol. 2015 Nov;90(11): 1055-1059. DOI:10.1002/ajh.24175.
- Dimopoulos MA, Kastritis E, Owen RG, et al. Treatment recommendations for patients with Waldenstrom macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. 2014 Aug 28;124(9): 1404-1411. DOI:10.1182/blood-2014-03-565135.
- Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1): 32-42. DOI:10.1056/NEJMoa1215637.
- Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6): 507-516. DOI:10.1056/NEJMoa1306220.
- Shaffer AL, III, Young RM, Staudt LM. Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annu Rev Immunol. 2012;30: 565-610. DOI:1146/annurev-immunol-020711-075027.
- Treon SP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9): 826-833. DOI:10.1056/NEJMoa1200710.
- Ghobrial IM, Witzig TE, Gertz M, et al. Long-term results of the phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus (RAD001) in relapsed or refractory Waldenstrom Macroglobulinemia. Am J Hematol. 2014 Mar;89(3): 237-242. DOI:10.1002/ajh.23620.
- Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, Wagner-Johnston ND, et al. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11): 1008-1018. DOI:10.1056/NEJMoa1314583.
- Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi A, et al. Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenstrom’s macroglobulinaemia (iNNOVATE): an open-label substudy of an international, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2): 241-250. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30632-5.
- Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al. Ibrutinib in previously treated Waldenstrom’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15): 1430-1440. DOI:10.1056/NEJMoa1501548.
- Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, et al. Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenstrom’s Macroglobulinemia. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25): 2399-2410. DOI:10.1056/NEJMoa1802917.
- Cao Y, Hunter ZR, Liu X, Xu L, et al. The WHIM-like CXCR4(S338X) somatic mutation activates AKT and ERK, and promotes resistance to ibrutinib and other agents used in the treatment of Waldenstrom’s Macroglobulinemia. 2015 Jan;29(1): 169-176. DOI:10.1038/leu.2014.187.
- Xu L, Tsakmaklis N, Yang G, et al. Acquired mutations associated with ibrutinib resistance in Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2017 May 4;129(18): 2519-2525. DOI:10.1182/blood-2017-01-761726.
- Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med. 1990 Sep 13;323(11): 720-724. DOI:10.1056/NEJM199009133231105.
- Ansell SM, Kyle RA, Reeder CB, et al. Diagnosis and Management of Waldenstrom’s Macroglobulinemia: Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines. Mayo Clin Proc. 2010 Sep:85(9): 824-833. DOI:10.4065/mcp.2010.0304.
- Kapoor P, Ansell SM, Fonseca R, et al. Diagnosis and Management of Waldenstrom Macroglobulinemia: Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines 2016. JAMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9): 1257-1265. DOI:10.1001/jamaoncol.2016.5763.
- Kastritis E, Leblond V, Dimopoulos MA, et al. Waldenstrom’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4): iv41-iv50. DOI:10.1093/annonc/mdy146.
- Castillo JJ, Advani RH, Branagan AR, et al. Consensus treatment recommendations from the tenth International Workshop for Waldenstrom Macroglobulinaemia. Lancet Haematol. 2020 Nov;7(11): e827-e837. DOI:10.1016/S2352-3026(20)30224-6.
Brænder du for at skrive?
Vil du gerne dele din forskning eller dine kliniske erfaringer med dine kollegaer inden for netop dit speciale? Har du en ide til en artikel, som du gerne vil udgive hos os? Send redaktionen en mail på redaktion@bpno.dk
Send mail til redaktionen