Resultater og vanskeligheder ved store kliniske randomiserede forsøg i kirurgien

Kirurgien har specielle udfordringer i gennemførelsen af større kliniske blindede randomiserede forsøg. Dels kan det være overordentlig vanskeligt eller umuligt at blinde patient og investigator for den givne behandling, og dels er det ofte meget vanskeligt eller umuligt at opnå støtte fra industrien til at gennemføre sådanne forsøg. 

Imidlertid er det lykkedes, også med dansk deltag-else, at gennemføre store randomiserede studier på laparoskopisk versus åben operation for colon- og rectumcancer. Dette har været muligt gennem et unikt investigator-initieret netværk med deltagelse fra flere lande.^1,2

En anden problemstilling, når man evaluerer effekten af forskellige kirurgiske behandlinger, er, at der i kirurgien er mange konfoundere. Patienter kan reagere forskelligt på det kirurgiske traume, og det er således velkendt, at spredningen på traume-responset målt biokemisk er overordentlig stor, hvilket nødvendiggør meget store patientgrupper i randomiserede kliniske interventionsstudier inden for kirurgien, hvis den studerede effektparameter er afhængig af traumeresponset. 

Da traumeresponset påvirker den immunologiske funktion, er det sandsynligt, at det også påvirker det onkologiske resultat efter en canceroperation. Endvid-ere påvirker traumeresponset den generelle rekonvalescens – og herved den generelle morbiditet og formentlig også mortalitet. 

Derfor vil kirurgiske randomiserede studier kræve inklusion af mange patienter, og derved kræver det en multicenter-organisation og ofte inklusion af patienter i flere lande samtidig. Dette giver specielt udfordringer, når finansieringen af vanskelig.

Blinding af patienter og personale er inden for kirurgien særdeles vanskelig. Det lykkedes os dog for år tilbage i Danmark at gennemføre det eneste effektive blindende studie af laparoskopisk versus åben resektion af colon.³ Dette studie blev gennemført med en postoperativ meget stor forbinding, som dækkede hele abdomen, og på den måde kunne hverken patient, plejepersonale eller de stuegangs-gående læger se, hvad der var foregået. 

Operationsbeskrivelsen i journalen var gemt, og de daglige sårtilsyn blev foretaget af speciel dedikeret projektpersonale uden involvering af det almindelige kliniske team og stadig blindet for patienten. Organisationen og gennemførelsen af dette var kompliceret men ikke umulig. Imidlertid vil et sådant design være overordentlig vanskeligt at gennemføre i meget store internationale multicenter-studier, og man har derfor i de nedennævnte studier, COLOR1 og COLOR22, valgt ikke at gennemføre en blinding. 

Laparoskopisk versus åben kirurgi
En lang række studier har vist adskillelige fordele ved den laparoskopiske adgang til abdomen i form af mindre postoperativ smerte, mindre blodtab, kortere indlæggelse og en hurtigere tilbagevenden til normale funktioner, sammenlignet med de tilsvarende åbne operationer.^4-6 I COLOR2-studiet, som randomiserede patienterne til laparoskopisk versus åben rectum-resektion, fandt man, at tarmfunktionen normaliseredes hurtigere i den laparoskopiske gruppe, og indlæggelsestiden var kortere.⁴ 

Samtidig fandt man ingen forskelle i de onkologiske resultater.^2,4 Helt tilsvarende resultater fandt man i det tidligere COLOR-studie, som randomiserede patienter til laparoskopisk versus åben operation for cancer i colon.¹ 

Samlet må man konkludere ud fra disse to store randomiserede kliniske forsøg sammen med øvrige tilsvarende randomiserede studier i litteraturen, at der ikke er forskelle på de onkologiske resultater for laparoskopisk versus åben operation inden for disse sygdomsområder.⁷ 

I den nyeste artikel fra COLOR2-studiet offentliggjorde man en planlagt analyse af de sekundære outcomes, som var ileus og incisionalhernier efter fem år.⁸ I denne analyse fandt man ikke forskel på forekomst af ileus eller hernier hos patienterne opereret med laparoskopisk eller åben teknik. Tidligere meta-analyser og registerstudier vedrørende ileus efter åben versus laparoskopisk kolorektal kirurgi har indikeret en lavere forekomst af ileus efter laparoskopisk operation sammenlignet med åben kirurgi.^9-11 

Disse tidligere studier har dog inkluderet patienter med både maligne og benigne sygdomme og operationer i både colon og rectum. Den aktuelle analyse i COLOR28 inkluderede kun patienter med rectumcancer, og ved denne kirurgiske procedure dissekeres et meget stort område af peritoneum fri i det lille bækken, hvilket måske kan forklare en højere forekomst af ileus i COLOR2-studiet sammenlignet med tidligere studier med blandede populationer.¹² 

Endvidere skal det understreges, at forekomst af ileus og incisionalhernier efter operation for rectumcancer i COLOR2-studiet ikke var en del af sample size-beregningen, og det er derfor sandsynligt, at den manglende forskel mellem laparoskopisk og åben kirurgi er udtryk for en type 2-fejl. 

Udviklingen for laparoskopisk kolorektal kirurgi i Danmark
Danmark begyndte, som de fleste andre lande, med at operere for kun benigne sygdomme i colon og rectum med laparoskopisk teknik. Dette valgte man, fordi man på daværende tidspunkt ikke kendte til de onkologiske resultater af laparoskopisk kirurgi generelt. 

Kirurgi-teknisk kan operation for benigne sygdomme i colon være betydelig mere udfordrende end operation for cancer i colon,¹³ og indlæringskurven for laparoskopisk kolorektal kirurgi har derfor været lang. Dette afspejler sig formentlig også i de publicerede randomiserede studier, idet mange af disse er gennemført i begyndelsen af den laparoskopiske æra indenfor kolorektal kirurgi. 

Efterhånden som resultaterne blev tilgængelige fra de randomiserede studier, specielt fra COLOR og COLOR2, var det tydeligt, at laparoskopisk teknik ikke skader det onkologiske outcome. Man kan dog stadig, selv ved relativt store abdominale operationer gennemført med laparoskopisk teknik, drage nytte af det mindre traume ved laparoskopien og derved opnå en hurtigere rekonvalescens og mindre morbiditet. Derfor er man i mange lande, og specielt i Danmark, gået over til laparoskopisk teknik for de fleste kolorektale indgreb (se figur 1 og 2).¹⁴ 

På mange afdelinger er standardindgrebet laparoskopisk operation til alle patienter med colon-og rectumcancer, og kun hvor det teknisk ikke er muligt – eller ved andre specifikke kontraindikationer – kan patienten tilbydes en åben operation.