Ændringer af det autonomiske nervesystem ved migræne

Migræne er en ofte forekommende kompleks neurologisk sygdom, der hovedsagelig karakteriseres ved alvorlig og tilbagevendende hovedpine.¹ Omkring 12% af den samlede befolkning oplever migræne, hvor kvinder er mere udsat for et anfald end mænd.² 

Migræne er på nuværende tidspunkt en klinisk diagnose baseret på ”The International Headache Society” klassifikation.³ Migræne er også klassificeret af the World Health Organization (WHO) som en af de mest invaliderende sygdomme.⁴ 

Handicapraten og den socioøkonomiske byrde af migræne er bemærkelsesværdig.² Til trods for det omfangsrige forsøg på nuværende behandlinger, er disse kun effektive for et lille omfang af patienter, hvorfor der er behov for nye behandlinger.⁵ Der er blevet foreslået flere forklarende teorier omkring patofysiologien af migræne.⁶ På nuværende tidspunkt er migræne forstået som en multifaktoriel sygdom, hvor dens fænotype får bidrag både i form af disponerende genetiske varianter og af miljøfaktorer.⁷ 

Det autonomiske nervesystem og migræne

Det autonome nervesystem (ANS) regulerer dagligt specielt de fysiologiske funktioner. Dette omfatter de respiratoriske og kardiovaskulære aktiviteter samt aktiviteter i fordøjelsessystemet og det endokrine system.⁸ ANS består af to dele; det parasympatiske og det sympatiske nervesystem. De to systemer fungerer uafhængigt af hinanden med en velkontrolleret koordination. Opretholdelsen af en ordentlig organfunktion, som innerveres af det parasympatiske og sympatiske system opnås af en dynamisk balance samt interaktion mellem disse systemer.⁸ 

En ubalance resulterer i dysautonomia,⁹ hvilket kan manifesteres som en hypo- eller hyperfunktion af ANS. Derudover er ANS også involveret i regulering af emotionel opførsel og kognitive funktioner.¹⁰ Migræne involverer multiple hjerneområder, der regulerer autonomiske, affektive, kognitive og sensoriske funktioner.¹¹ 

Det er blevet påvist, at ANS-funktionen ændres eller, at dysfunktionen af den opstår ved et migræneanfald, der hos patienterne vises ved symptomerne: kvalme, opkast, dehydrering, svimmelhed, diarré eller forstoppelse, tilbageholdelse af væske, svedeture eller kuldegysninger, næseforstoppelse, allodynia, paræstesi, afasi samt audiologiske og olfaktoriske hallucinationer.^12,13 

Migræneanfald kan opstå med fire faser: forvarsel, aura, hovedpine og postdrome faser. Ændring af ANS kan forekomme i en af disse fire faser.¹⁴ Funktionen af ANS påvirkes af endogene og eksogene stressorer,¹⁰ såsom emotionelt stress, hormonel aktivitet, mangel på indtagelse af føde, vejrliget og søvnbesvær. Migræne-relaterede ændringer i ANS’ funktion viser et komplekst mønster.¹⁵ En bedre forståelse af ANS’ involvering i patogenesen af migræne, samt dens relaterede træk og udløsende faktorer kan bidrage hensigtsmæssige forebyggelses- og behandlingsstrategier i fremtiden – med henblik på at øge migrænepatienternes livskvalitet.

I 1930 foreslog Harold Wolf en specifik ANS-dysfunktion, som genererer migræne-hovedpinen.¹⁶ Han postulerede, at migræne begynder med vasokonstriktion af den ekstrakranielle arterie og en efterfølgende vasodilatation, som er skyld i den ændrede vaskulære autonomiske tone. 

De nuværende beviser demonstrerer, at den autonomiske dysfunktion i migræne eksisterer,¹⁷ men oprindelsen af disse forstyrrelser eller mekanismer, der ligger til grund for migræne er åbent for videre forskning. Her præsenterer vi et resume af vores seneste review på dysautonomia-træk i migræne. Yderligere detaljer kan man læse i det originale review.¹⁸ 

Vigtige karakteristika ved dysautonomia i migræne

• Dunkende hovedpine 
Hovedpine-fasen af et migræneanfald er karakteriseret ved dunkende hovedpine med en pulserende kvalitet,¹⁹ hvor hovedpinen er ledsaget af intense smerter. Et cerebrovaskulært udspring har længe været betragtet som den hovedsagelige grund til, at disse blodkar kan udløse migræne. Hypotesen kommer oprindeligt fra beviser, hvor meldrøje-alkaloider såsom dihydroergotamine, kunne være effektive eftersom en vasokonstriktion har en effekt på dilateret kar.²⁰ 

Der blev sat spørgsmålstegn ved dette senere, fordi en øget indtagelse af meldrøje-komponenter kan forårsage hovedpine. Dokumentationerne på dette viser ingen eller kun en lille ændring i kar-diameteren under hovedpine-fasen.²¹ Af den grund, er der ikke en simpel forbindelse mellem vasodiltation og hovedpine. 

Olesen et al.²² var den første forskningsgruppe, der demonstrerede, at hovedpinesmerterne ved et migræneanfald med aura, forekommer sammen med cerebral hypo-perfusion, som derefter er efterfulgt af en kortvarig cerebral hyper-perfusion. Dog har det vist sig, at ved brugen af farmakologiske redskaber til at fremprovokere migræne, opstår hovedpinen uden ændringer i den intrakranielle eller den ekstranialle blodkar-diameter.²³ Et eksempel på et farmakologisk redskab er nitroglycerin. 

Derudover blev det påvist, at ikke alle vasodilatationer (for eksempel vasoaktive intestinal polypeptide)²⁴ forårsager svær migrænelignende hovedpine. Den udbredte teori er, at migræne er en neurovaskulær smerte, hvor vasodilation er tilstrækkelig til at inducere migræne. Dette er dog ikke tilfældet, da der også er andre neurologiske komponenter, der er involveret i patogenesen. 

Vagus-nerven er en af de vigtigste parasympatiske nerver. Vagal nervestimulation (VNS) er gavnlig for en række sygdomme, herunder hovedpine.²⁵ Det er blevet påvist, at VNS produceres ved en reduktion af glutamat-niveauer og neurologisk fyring af den trigeminale subnucleus caudalis, og den udøver en øget antinociceptiv effekt. VNS kan også undertrykke udvikling af central trigeminal sensibilisering. Fremtidige studier kræver en klarlæggelse af den eksakte korrelation mellem VNS’ effekter og dunkende migrænehovedpine.²⁶ 

Kardiovaskulære manifestationer

Nogle belæg foreslår, at migrænepatienter har en reduceret sympatisk aktivitet under hovedpinefrie (interical; mellemfasen mellem migræneanfald) perioder sammenlignet med raske personer.^27,28 I relation til dette er plasma noradrenalins koncentrationer 50% mindre hos raske personer. 

Migrænepatienter har også reaktioner, der indikerer enorme sensitive Alpha-adrenerge receptorer. For eksempel har de et overdrevet tryk-respons (øget systolisk og diastolisk blodtryk) imod Alpha-adrenerge receptor agonist phenylephrine sammenlignet med raske personer.²⁹ Ortostatisk hypotension ses også med en høj forekomst hos disse patienter. 

Derudover er det vist, at en formindsket sympatisk aktivitet i mellemfasen og en nedsat parasympatisk aktivitet er et fælles fund for flere studier om migrænepatienter. Eksempelvis er variabiliteten (HVR) af hjerterytmen hos migrænepatienter blevet forklaret med at være en refleksion af parasympatisk hypo-
funktion.³⁰ 

Dog viser et fund fra HRV-studier, at der opstår en ubalance mellem det parasympatiske- og sympatiske nervesystem under mellemfaser,³¹ hvilket støttes af konceptet om at den sympatiske aktivitet er nedsat under mellemfasen. Under hovedpine-fasen er forhøjet systolisk blodtryk (indikativ af øget sympatiske aktivitet) fundet i nogle studier.³² Faktorer, såsom alder, køn samt ledsagende tilstand er sandsynligvis ansvarlige for kardiologiske funktioner hos migrænepatienter.³³ 

Gastrointestinale manifestationer

Over halvdelen af migrænepatienter oplever kvalme og opkastning under hovedpine-fasen.³⁴ Det er foreslået, at kvamle symptomerne kan skyldes hovedpine-smerter i forbindelse med trigeminovaskulær neurone i trigeminal kerne og neuroner tractus solitaris (NTS) og parabrachial kerne. 

Det er dog muligt, at ændringer i gastrointestinal-kanalens funktioner kan bidrage til kvalmen og opkastningerne under migræneanfaldet. Derudover kan kvalmen og opkastningerne skyldes gastroparese ved migræneanfald.³⁵ Gastroparese (nedsat spontant gastrisk motorik) er fundet i hovedpine-fasen og muligvis også under mellemfasen. Det kunne tænkes, at dysfunktion af den gastrisk glatte muskulatur, indgående neuroner og nedsat vagal parasympatiske aktivitet medvirker til migræne-associeret gastroparese.³⁶ 

En del af effektiviteten af VNS i hovedpine-fasen kan være relateret til dens evne til at reversere gastroparese, ligesom det er demonstreret, at gastroparese under ændret parasympatisk aktivitet måske ikke er det eneste, der medvirker til hovedpine-relateret kvalme og opkastning, men kan også være den underliggende initiation og vedligeholdelse af hovedpinesmerter. 

Sensoriske manifestationer

Migrænepatienter er hypersensitive overfor somatosensoriske, visuelle, auditoriske og olfaktoriske stimuli.³⁷ Omkring 75% af alle migrænepatienter rapporteres til at være hypersensitive overfor lyd og 35% af alle migrænepatienter er hypersensitive overfor lugt.^38,39 Prævalensen af fotofobi er estimeret til at ligge i intervallet 50-90%.⁴⁰ Patienterne har en øget sensitivitet overfor normalt lys, stærkt lys og blinkende lys.⁴¹ 

Det er foreslået, at hypothalamiske neuroner, der er aktiveret af lys set af patienter under migræneanfald, kan regulere de parasympatiske- og sympatiske funktioner.⁴² Brystkasse-stramninger, dårlig vejrtrækning, svimmelhed, tør mund, irritabilitet, nedtrykthed og frygt er set hos migrænepatienter efter stimulation af lys. De fleste patienter udvikler også kutan allodynia.²⁸ Mekanismerne, der underlægger kutan allodynia tænkes at være en del af sensation af tre-orden trigeminovaskulære neuroner i posterior thalamisk kerne. 

Hudledningsevne-respons eller på engelsk ”Skin Conductance Response” (SCRs), som er refleksiv kutan sympatisk aktivitet,⁴³ er også målt hos migrænepatienter sammenlignet med en kontrolgruppe, hvor der ikke blev fundet forskel mellem de to grupper. Ved en sammenligning mellem migrænepatienter (både under migræneanfald og i mellemfasen) og en kontrolgruppe er der fundet en tendens til en reduceret sympatisk funktion på huden hos migrænepatienter. 

Det er stadig uklart, om en dysfunktion kan ændre en akut smerteopfattelse i migræne. Et studie⁴⁴ har demonstreret, at migrænepatienter har en lavere smertetærskel og tolerance, men at den parasympatiske aktivitet ikke var signifikant anderledes hos migrænepatienter sammenlignet med raske personer. 

Kranial autonomiske manifestationer

De mest almindelige symptomer er næseforstoppelse, løbende næse, blodsprængte øjne, tåreflåd, øjenlåg ødem, pupildilatation eller konstriktion, ptosis og ansigtssved.⁴⁵ Næseslimhinden innerveres af sympatiske efferente fibre fra superior cervica ganglion (SCG) og parasympatiske efferente fibre fra Sphenopalatine ganglion (SPG). Under migrænefasen vil nogle patienter rapportere en subjektiv følelse af næseforstoppelse. 

Dette har vist at være grunden til en øget vasodilatation af næseslimhinden, hvor nogle oplever en øget sekretion fra næsen.⁴⁶ Næseforstoppelse kan være grunden til en øget parasympatisk aktivitet til en sekretion af næsen, som er et resultat af en smerterelateret refleks-aktivitet af den trigeminus vaskulære signalvej. Tåresekretion, blodsprængte øjne og hængende øjenlåg er symptomer, som er associeret med hovedpine-fasen. 

Tårekanalen eller øjets bindehinde innerveres af parasympatiske fibre fra SCG. Tårekanalen og Mullers muskel (øjenlåg) innerveres af sympatiske fibre fra SCG, selvom tårekanalen er innerveret af begge divisioner af ANS, hvor parasympatisk aktivitet er primært ansvarlig for tåresekretionen, mens sympatisk stimulation øger proteinindholdet i tåresekretet. 

Vasodilatation, som er medieret af det parasympatiske system, kunne tænkes at være grunden til blodsprængte øjne, men en anden grund til dette kunne også være neurologisk inflammation.⁴⁷ Mullers muskel er en glat muskulatur i øjenlåget, der medierer ufrivillige bevægelser af øjenlåget. Nedsat sympatisk aktivitet forårsager ptosis gennem afslapning af Mullers muskel. 

Horners syndrom, som er karakteriseret ved miosis, ptose og anhidrose er fundet hos migrænepatienter under hovedpine-fasen. Det opstår som et resultat af nedsat sympatisk input i tårekanalen, pupil dilatations muskel og Mullers muskel. En øget basal pupil- diameter 48 samt en øget refleksion af pupilkonstriktion over for lys kan være et resultat af en ubalance mellem parasympatisk- og sympatisk aktivitet i pupillen hos migrænepatienter.