Skip to Content

Ændringer af det autonomiske nervesystem ved migræne

Migraenebehandling

Migræne er en ofte forekommende kompleks neurologisk sygdom, der hovedsagelig karakteriseres ved alvorlig og tilbagevendende hovedpine.1 Omkring 12% af den samlede befolkning oplever migræne, hvor kvinder er mere udsat for et anfald end mænd.2 

Migræne er på nuværende tidspunkt en klinisk diagnose baseret på ”The International Headache Society” klassifikation.3 Migræne er også klassificeret af the World Health Organization (WHO) som en af de mest invaliderende sygdomme.4 

Handicapraten og den socioøkonomiske byrde af migræne er bemærkelsesværdig.2 Til trods for det omfangsrige forsøg på nuværende behandlinger, er disse kun effektive for et lille omfang af patienter, hvorfor der er behov for nye behandlinger.5 Der er blevet foreslået flere forklarende teorier omkring patofysiologien af migræne.6 På nuværende tidspunkt er migræne forstået som en multifaktoriel sygdom, hvor dens fænotype får bidrag både i form af disponerende genetiske varianter og af miljøfaktorer.7 

Det autonomiske nervesystem og migræne

Det autonome nervesystem (ANS) regulerer dagligt specielt de fysiologiske funktioner. Dette omfatter de respiratoriske og kardiovaskulære aktiviteter samt aktiviteter i fordøjelsessystemet og det endokrine system.8 ANS består af to dele; det parasympatiske og det sympatiske nervesystem. De to systemer fungerer uafhængigt af hinanden med en velkontrolleret koordination. Opretholdelsen af en ordentlig organfunktion, som innerveres af det parasympatiske og sympatiske system opnås af en dynamisk balance samt interaktion mellem disse systemer.8 

En ubalance resulterer i dysautonomia,9 hvilket kan manifesteres som en hypo- eller hyperfunktion af ANS. Derudover er ANS også involveret i regulering af emotionel opførsel og kognitive funktioner.10 Migræne involverer multiple hjerneområder, der regulerer autonomiske, affektive, kognitive og sensoriske funktioner.11 

Det er blevet påvist, at ANS-funktionen ændres eller, at dysfunktionen af den opstår ved et migræneanfald, der hos patienterne vises ved symptomerne: kvalme, opkast, dehydrering, svimmelhed, diarré eller forstoppelse, tilbageholdelse af væske, svedeture eller kuldegysninger, næseforstoppelse, allodynia, paræstesi, afasi samt audiologiske og olfaktoriske hallucinationer.12,13 

Migræneanfald kan opstå med fire faser: forvarsel, aura, hovedpine og postdrome faser. Ændring af ANS kan forekomme i en af disse fire faser.14 Funktionen af ANS påvirkes af endogene og eksogene stressorer,10 såsom emotionelt stress, hormonel aktivitet, mangel på indtagelse af føde, vejrliget og søvnbesvær. Migræne-relaterede ændringer i ANS’ funktion viser et komplekst mønster.15 En bedre forståelse af ANS’ involvering i patogenesen af migræne, samt dens relaterede træk og udløsende faktorer kan bidrage hensigtsmæssige forebyggelses- og behandlingsstrategier i fremtiden – med henblik på at øge migrænepatienternes livskvalitet.

I 1930 foreslog Harold Wolf en specifik ANS-dysfunktion, som genererer migræne-hovedpinen.16 Han postulerede, at migræne begynder med vasokonstriktion af den ekstrakranielle arterie og en efterfølgende vasodilatation, som er skyld i den ændrede vaskulære autonomiske tone. 

De nuværende beviser demonstrerer, at den autonomiske dysfunktion i migræne eksisterer,17 men oprindelsen af disse forstyrrelser eller mekanismer, der ligger til grund for migræne er åbent for videre forskning. Her præsenterer vi et resume af vores seneste review på dysautonomia-træk i migræne. Yderligere detaljer kan man læse i det originale review.18 

Vigtige karakteristika ved dysautonomia i migræne

• Dunkende hovedpine 
Hovedpine-fasen af et migræneanfald er karakteriseret ved dunkende hovedpine med en pulserende kvalitet,19 hvor hovedpinen er ledsaget af intense smerter. Et cerebrovaskulært udspring har længe været betragtet som den hovedsagelige grund til, at disse blodkar kan udløse migræne. Hypotesen kommer oprindeligt fra beviser, hvor meldrøje-alkaloider såsom dihydroergotamine, kunne være effektive eftersom en vasokonstriktion har en effekt på dilateret kar.20 

Der blev sat spørgsmålstegn ved dette senere, fordi en øget indtagelse af meldrøje-komponenter kan forårsage hovedpine. Dokumentationerne på dette viser ingen eller kun en lille ændring i kar-diameteren under hovedpine-fasen.21 Af den grund, er der ikke en simpel forbindelse mellem vasodiltation og hovedpine. 

Olesen et al.22 var den første forskningsgruppe, der demonstrerede, at hovedpinesmerterne ved et migræneanfald med aura, forekommer sammen med cerebral hypo-perfusion, som derefter er efterfulgt af en kortvarig cerebral hyper-perfusion. Dog har det vist sig, at ved brugen af farmakologiske redskaber til at fremprovokere migræne, opstår hovedpinen uden ændringer i den intrakranielle eller den ekstranialle blodkar-diameter.23 Et eksempel på et farmakologisk redskab er nitroglycerin. 

Derudover blev det påvist, at ikke alle vasodilatationer (for eksempel vasoaktive intestinal polypeptide)24 forårsager svær migrænelignende hovedpine. Den udbredte teori er, at migræne er en neurovaskulær smerte, hvor vasodilation er tilstrækkelig til at inducere migræne. Dette er dog ikke tilfældet, da der også er andre neurologiske komponenter, der er involveret i patogenesen. 

Vagus-nerven er en af de vigtigste parasympatiske nerver. Vagal nervestimulation (VNS) er gavnlig for en række sygdomme, herunder hovedpine.25 Det er blevet påvist, at VNS produceres ved en reduktion af glutamat-niveauer og neurologisk fyring af den trigeminale subnucleus caudalis, og den udøver en øget antinociceptiv effekt. VNS kan også undertrykke udvikling af central trigeminal sensibilisering. Fremtidige studier kræver en klarlæggelse af den eksakte korrelation mellem VNS’ effekter og dunkende migrænehovedpine.26 

Kardiovaskulære manifestationer

Nogle belæg foreslår, at migrænepatienter har en reduceret sympatisk aktivitet under hovedpinefrie (interical; mellemfasen mellem migræneanfald) perioder sammenlignet med raske personer.27,28 I relation til dette er plasma noradrenalins koncentrationer 50% mindre hos raske personer. 

Migrænepatienter har også reaktioner, der indikerer enorme sensitive Alpha-adrenerge receptorer. For eksempel har de et overdrevet tryk-respons (øget systolisk og diastolisk blodtryk) imod Alpha-adrenerge receptor agonist phenylephrine sammenlignet med raske personer.29 Ortostatisk hypotension ses også med en høj forekomst hos disse patienter. 

Derudover er det vist, at en formindsket sympatisk aktivitet i mellemfasen og en nedsat parasympatisk aktivitet er et fælles fund for flere studier om migrænepatienter. Eksempelvis er variabiliteten (HVR) af hjerterytmen hos migrænepatienter blevet forklaret med at være en refleksion af parasympatisk hypo-
funktion.30 

Dog viser et fund fra HRV-studier, at der opstår en ubalance mellem det parasympatiske- og sympatiske nervesystem under mellemfaser,31 hvilket støttes af konceptet om at den sympatiske aktivitet er nedsat under mellemfasen. Under hovedpine-fasen er forhøjet systolisk blodtryk (indikativ af øget sympatiske aktivitet) fundet i nogle studier.32 Faktorer, såsom alder, køn samt ledsagende tilstand er sandsynligvis ansvarlige for kardiologiske funktioner hos migrænepatienter.33 

Gastrointestinale manifestationer

Over halvdelen af migrænepatienter oplever kvalme og opkastning under hovedpine-fasen.34 Det er foreslået, at kvamle symptomerne kan skyldes hovedpine-smerter i forbindelse med trigeminovaskulær neurone i trigeminal kerne og neuroner tractus solitaris (NTS) og parabrachial kerne. 

Det er dog muligt, at ændringer i gastrointestinal-kanalens funktioner kan bidrage til kvalmen og opkastningerne under migræneanfaldet. Derudover kan kvalmen og opkastningerne skyldes gastroparese ved migræneanfald.35 Gastroparese (nedsat spontant gastrisk motorik) er fundet i hovedpine-fasen og muligvis også under mellemfasen. Det kunne tænkes, at dysfunktion af den gastrisk glatte muskulatur, indgående neuroner og nedsat vagal parasympatiske aktivitet medvirker til migræne-associeret gastroparese.36 

En del af effektiviteten af VNS i hovedpine-fasen kan være relateret til dens evne til at reversere gastroparese, ligesom det er demonstreret, at gastroparese under ændret parasympatisk aktivitet måske ikke er det eneste, der medvirker til hovedpine-relateret kvalme og opkastning, men kan også være den underliggende initiation og vedligeholdelse af hovedpinesmerter. 

Sensoriske manifestationer

Migrænepatienter er hypersensitive overfor somatosensoriske, visuelle, auditoriske og olfaktoriske stimuli.37 Omkring 75% af alle migrænepatienter rapporteres til at være hypersensitive overfor lyd og 35% af alle migrænepatienter er hypersensitive overfor lugt.38,39 Prævalensen af fotofobi er estimeret til at ligge i intervallet 50-90%.40 Patienterne har en øget sensitivitet overfor normalt lys, stærkt lys og blinkende lys.41 

Det er foreslået, at hypothalamiske neuroner, der er aktiveret af lys set af patienter under migræneanfald, kan regulere de parasympatiske- og sympatiske funktioner.42 Brystkasse-stramninger, dårlig vejrtrækning, svimmelhed, tør mund, irritabilitet, nedtrykthed og frygt er set hos migrænepatienter efter stimulation af lys. De fleste patienter udvikler også kutan allodynia.28 Mekanismerne, der underlægger kutan allodynia tænkes at være en del af sensation af tre-orden trigeminovaskulære neuroner i posterior thalamisk kerne. 

Hudledningsevne-respons eller på engelsk ”Skin Conductance Response” (SCRs), som er refleksiv kutan sympatisk aktivitet,43 er også målt hos migrænepatienter sammenlignet med en kontrolgruppe, hvor der ikke blev fundet forskel mellem de to grupper. Ved en sammenligning mellem migrænepatienter (både under migræneanfald og i mellemfasen) og en kontrolgruppe er der fundet en tendens til en reduceret sympatisk funktion på huden hos migrænepatienter. 

Det er stadig uklart, om en dysfunktion kan ændre en akut smerteopfattelse i migræne. Et studie44 har demonstreret, at migrænepatienter har en lavere smertetærskel og tolerance, men at den parasympatiske aktivitet ikke var signifikant anderledes hos migrænepatienter sammenlignet med raske personer. 

Kranial autonomiske manifestationer

De mest almindelige symptomer er næseforstoppelse, løbende næse, blodsprængte øjne, tåreflåd, øjenlåg ødem, pupildilatation eller konstriktion, ptosis og ansigtssved.45 Næseslimhinden innerveres af sympatiske efferente fibre fra superior cervica ganglion (SCG) og parasympatiske efferente fibre fra Sphenopalatine ganglion (SPG). Under migrænefasen vil nogle patienter rapportere en subjektiv følelse af næseforstoppelse. 

Dette har vist at være grunden til en øget vasodilatation af næseslimhinden, hvor nogle oplever en øget sekretion fra næsen.46 Næseforstoppelse kan være grunden til en øget parasympatisk aktivitet til en sekretion af næsen, som er et resultat af en smerterelateret refleks-aktivitet af den trigeminus vaskulære signalvej. Tåresekretion, blodsprængte øjne og hængende øjenlåg er symptomer, som er associeret med hovedpine-fasen. 

Tårekanalen eller øjets bindehinde innerveres af parasympatiske fibre fra SCG. Tårekanalen og Mullers muskel (øjenlåg) innerveres af sympatiske fibre fra SCG, selvom tårekanalen er innerveret af begge divisioner af ANS, hvor parasympatisk aktivitet er primært ansvarlig for tåresekretionen, mens sympatisk stimulation øger proteinindholdet i tåresekretet. 

Vasodilatation, som er medieret af det parasympatiske system, kunne tænkes at være grunden til blodsprængte øjne, men en anden grund til dette kunne også være neurologisk inflammation.47 Mullers muskel er en glat muskulatur i øjenlåget, der medierer ufrivillige bevægelser af øjenlåget. Nedsat sympatisk aktivitet forårsager ptosis gennem afslapning af Mullers muskel. 

Horners syndrom, som er karakteriseret ved miosis, ptose og anhidrose er fundet hos migrænepatienter under hovedpine-fasen. Det opstår som et resultat af nedsat sympatisk input i tårekanalen, pupil dilatations muskel og Mullers muskel. En øget basal pupil- diameter 48 samt en øget refleksion af pupilkonstriktion over for lys kan være et resultat af en ubalance mellem parasympatisk- og sympatisk aktivitet i pupillen hos migrænepatienter.

  • • Omkring halvdelen af migrænepatienter viser symptomer i form af dysautonomia, der viser sig som en ubalance mellem de parasympatiske- og sympatiske nervesystemer. 

    • Migræne-relaterede ændringer i ANS-funktion har et komplekst mønster. Det er stadig ikke klart, om autonome ændringer er grunden til eller er konsekvensen af migræne. 

    • Kun få af de underliggende mekanismer af dysautonomia er blevet påvist, hvori der blev undersøgt en ubalance af sympatisk co-transmitter, kortikal spredning af depression og ændringer i hypothalamisk forbindelse. 

    • Dysautonomia kunne være moduleret til at genopbygge en normal autonomisk funktion. 

  • Interessekonflikter: Ingen

  • 1. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci 2015;35:6619-6629. 2. Stewart WF, Roy J, Lipton RB. Migraine prevalence, socioeconomic status, and social causation. Neurology 2013;81:948-955. 3. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1-211. 4. Steiner TJ, Stovner LJ, Vos T. GBD 2015: migraine is the third cause of disability in under 50s. Journal of Headache and Pain 2016;17. 5. Antonaci F, Ghiotto N, Wu S, Pucci E, Costa A. Recent advances in migraine therapy. Springerplus 2016;5:637. 6. May A, Schulte LH. Chronic migraine: risk factors, mechanisms and treatment. Nat Rev Neurol. 2016;12:455-464. 7. Cader MZ. The molecular pathogenesis of migraine: new developments and opportunities. Hum Mol Genet 2013;22:39-44. 8. Wehrwein EA, Orer HS, Barman SM. Overview of the Anatomy, Physiology, and Pharmacology of the Autonomic Nervous System. Compr Physiol 2016;6:1239-1278. 9. Reichgott MJ. Clinical Evidence of Dysautonomia. In: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, (eds.). Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston 1990. 10. Ulrich-Lai YM, Herman JP. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nat Rev Neurosci 2009;10:397-409. 11. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev 2017;97:553-622. 12. Rubin LS, Graham D, Pasker R, Calhoun W. Autonomic nervous system dysfunction in common migraine. Headache 1985;25:40-48. 13. Riesco N, Perez-Alvarez AI, Verano L, et al. Prevalence of cranial autonomic parasympathetic symptoms in chronic migraine: Usefulness of a new scale. Cephalalgia 2016;36:346-350. 14. Havanka-Kanniainen H, Tolonen U, Myllyla VV. Autonomic dysfunction in adult migraineurs. Headache 1986;26:425-430. 15. Avnon Y, Nitzan M, Sprecher E, Rogowski Z, Yarnitsky D. Autonomic asymmetry in migraine: augmented parasympathetic activation in left unilateral migraineurs. Brain 2004;127:2099-2108. 16. Akkermans R. Harold G Wolff. Lancet Neurol 2015;14:982-983. 17. Janig W. Relationship between pain and autonomic phenomena in headache and other pain conditions. Cephalalgia 2003;23 Suppl 1:43-48. 18. Gazerani P, Cairns BE. Dysautonomia in the pathogenesis of migraine. Expert Rev Neurother 2018;18:153-165. 19. Ahn AH. Southern Headache Society supplement: the neurobiology of throbbing pain in migraine. Headache 2012;52 Suppl 1:12-14. 20. Tfelt-Hansen PC, Koehler PJ. History of the use of ergotamine and dihydroergotamine in migraine from 1906 and onward. Cephalalgia 2008;28:877-886. 21. Limmroth V, May A, Auerbach P, Wosnitza G, Eppe T, Diener HC. Changes in cerebral blood flow velocity after treatment with sumatriptan or placebo and implications for the pathophysiology of migraine. J Neurol Sci 1996;138:60-65. 22. Olesen J, Larsen B, Lauritzen M. Focal Hyperemia Followed by Spreading Oligemia and Impaired Activation of Rcbf in Classic Migraine. Ann Neurol 1981;9:344-352. 23. Schoonman GG, van der Grond J, Kortmann C, van der Geest RJ, Terwindt GM, Ferrari MD. Migraine headache is not associated with cerebral or meningeal vasodilatation – a 3T magnetic resonance angiography study. Brain 2008;131:2192-2200. 24. Hansen JM, Sitarz J, Birk S, et al. Vasoactive intestinal polypeptide evokes only a minimal headache in healthy volunteers. Cephalalgia 2006;26:1384:992-1003. 25. Puledda F, Goadsby PJ. Current Approaches to Neuromodulation in Primary Headaches: Focus on Vagal Nerve and Sphenopalatine Ganglion Stimulation. Curr Pain Headache Rep 2016;20:47. 26. Cecchini AP, Mea E, Tullo V, et al. Vagus nerve stimulation in drug-resistant daily chronic migraine with depression: preliminary data. Neurol Sci 2009;30 Suppl 1:101-104. 27. Aurora SK, Brin MF. Chronic Migraine: An Update on Physiology, Imaging, and the Mechanism of Action of Two Available Pharmacologic Therapies. Headache 2017;57:109-125. 28. Ashkenazi A, Sholtzow M, Shaw JW, Burstein R, Young WB. Identifying cutaneous allodynia in chronic migraine using a practical clinical method. Cephalalgia 2007;27:111-117. 29. Tome-Pires C, Miro J. Electrodermal responses and memory recall in migraineurs and headache-free controls. Eur J Pain 2014;18:1298-1306. 30. Yerdelen D, Acil T, Goksel B, Karatas M. Heart rate recovery in migraine and tension-type headache. Headache 2008;48:221-225. 31. Boiardi A, Munari L, Milanesi I, Paggetta C, Lamperti E, Bussone G. Impaired Cardiovascular Reflexes in Cluster Headache and Migraine Patients – Evidence for an Autonomic Dysfunction. Headache 1988;28:417-422. 32. Secil Y, Unde C, Beckmann YY, Bozkaya YT, Ozerkan F, Basoglu M. Blood pressure changes in migraine patients before, during and after migraine attacks. Pain Pract 2010;10:222-227. 33. Gass JJ, Glaros AG. Autonomic dysregulation in headache patients. Appl Psychophysiol Biofeedback 2013;38:257-263. 34. Cuomo-Granston A, Drummond PD. Migraine and motion sickness: what is the link? Prog Neurobiol 2010;91:300-312. 35. Parkman HP. Migraine and gastroparesis from a gastroenterologist’s perspective. Headache 2013;53 Suppl 1:4-10. 36. Aurora SK, Papapetropoulos S, Kori SH, Kedar A, Abell TL. Gastric stasis in migraineurs: etiology, characteristics, and clinical and therapeutic implications. Cephalalgia 2013;33:408-415. 37. Schwedt TJ. Multisensory integration in migraine. Curr Opin Neurol. 2013;26:248-253. 38. Vingen JV, Pareja JA, Storen O, White LR, Stovner LJ. Phonophobia in migraine. Cephalalgia 1998;18:243-249. 39. Zanchin G, Dainese F, Trucco M, Mainardi F, Mampreso E, Maggioni F. Osmophobia in migraine and tension-type headache and its clinical features in patients with migraine. Cephalalgia. 2007;27:1061-1068. 40. Friedman DI, De ver Dye T. Migraine and the environment. Headache 2009;49:941-952. 41. Main A, Vlachonikolis I, Dowson A. The wavelength of light causing photophobia in migraine and tension-type headache between attacks. Headache 2000;40:194-199. 42. Noseda R, Lee AJ, Nir RR, et al. Neural mechanism for hypothalamic-mediated autonomic responses to light during migraine. P Natl Acad Sci USA 2017;114:5683-5692. 43. Atasoy HT, Atasoy N, Unal AE, Sumer M. Sympathetic skin response in migraineurs and patients with medication overuse headache. Headache 2004;44:305-310. 44. Vijayalakshmi I, Nilima S, Bhatia M, Saxena A, Gupta R. Evaluation of Neurophysiological Parameters:Autonomic Status and Acute Pain Perception in Migraneurs. Delhi Psychiatry Journal 2010;13:79-85. 45. Barbanti P, Fabbrini G, Pesare M, Vanacore N, Cerbo R. Unilateral cranial autonomic symptoms in migraine. Cephalalgia 2002;22:256-259. 46. Arslan HH, Tokgoz E, Yildizoglu U, Durmaz A, Bek S, Gerek M. Evaluation of the Changes in the Nasal Cavity During the Migraine Attack. J Craniofac Surg 2014;25:446-449. 47. Peroutka SJ. Migraine: A chronic sympathetic nervous system disorder. Headache 2004;44:53-64. 48. Barriga FJ, Lopez de Silanes C, Gili P, Pareja JA. Ciliary ganglioplegic migraine: migraine-related prolonged mydriasis. Cephalalgia 2011;31:291-295. 

Brænder du for at skrive?

Vil du gerne dele din forskning eller dine kliniske erfaringer med dine kollegaer inden for netop dit speciale? Har du en ide til en artikel, som du gerne vil udgive hos os? Send redaktionen en mail på redaktion@bpno.dk

Send mail til redaktionen
Back to top