Behandling af familiær hyperkolesterolæmi – kan den forbedres?

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en autosomal, monogen arvelig tilstand, som er forbundet med svært forhøjet plasma lav-densitets lipoprotein kolesterol (LDL-kolesterol). Således ligger LDL-kolesterolniveauet hos heterozygote afficerede voksne typisk i intervallet 5-10 mmol/l – hos homozygote endnu højere. Dette medfører en høj risiko for udvikling af tidlig aterosklerotisk sygdom.

Nye data fra danske og udenlandske studier tyder på, at FH forekommer hyppigere end tidligere antaget og menes i dag at forekomme hos 1:200-1:250, således at ca. 25.000 danskere formodes at have FH.

Det forhøjede LDL-kolesterol skyldes oftest (i ca. 90% af tilfældene) defekte LDL-receptorer betinget af en LDL-receptor genmutation, men årsagen kan også være en mutationsbetinget defekt i LDL-receptorliganden apolipoprotein B (apoB) (ca. 5-10% af tilfældene). FH kan også skyldes gain-of-function mutationer i proprotein convertase subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) genet.

PCSK 9
PCSK9 er et protein, som produceres i leveren og frisættes til blodbanen, hvorfra det udøver sin effekt ved at binde sig til LDL-receptoren. Denne binding forhindrer genbrug af LDL-receptoren, som i stedet nedbrydes. Derved mindskes den generelle LDL-receptor effektivitet. PCSK9 gain-of-function gen-mutationer øger mængden af PCSK9. Derved øges nedbrydningen af LDL-receptorerne, og antallet af LDL-receptorer på celleoverfladen reduceres, hvorved LDL-kolesterol øges i plasma.

Behandling og behandlingsmål
Behandlingen af patienter med FH er rettet mod at sænke LDL-kolesterolniveauet i plasma og at forebygge og begrænse udviklingen af aterosklerotisk sygdom. Behandlingen omfatter en kombination af non-farmakologisk og farmakologisk intervention. De fleste patienter har behov for farmakologisk behandling og ikke sjældent en kombinationsbehandling. Behandlingen er livslang og kræver regelmæssig opfølgning. Tidlig og effektiv intervention over for patienter med FH kan formentlig reducere risikoen for aterosklerotisk sygdom til det samme niveau, som er gældende for resten af befolkningen. Behandlingsmål for LDL-kolesterol er angivet i figur 1.

I håndteringen af FH-patienter indgår også undersøgelse for – og behandling af – øvrige risikofaktorer for aterosklerotisk sygdom (hypertension, overvægt, diabetes, fysisk inaktivitet, rygning med mere), samt håndtering af eventuel aterosklerotisk sygdom.

• Non-farmakologisk behandling
Hos patienter med FH er risikofaktorerne for aterosklerotisk sygdom de samme som hos resten af befolkningen. Den non-farmakologiske intervention omfatter derfor hjertesund levevis.

• Farmakologisk behandling
Næsten alle med FH har behov for supplerende farmakologisk behandling (se figur 2). Højdosis statin udgør den primære farmakologiske behandling. Der er ofte behov for at supplere med ezetimibe og/eller galdesyrebindende resin og hos nogle patienter også med PCSK9-hæmmer.

PCSK9-hæmmere
PCSK9-hæmmere omfatter en gruppe monoklonale antistoffer, der hæmmer proteinet PCSK9 og derigennem forhindrer PCSK9 proteinets binding til LDL-receptorerne. Der opnås derved en øget LDL-receptor effektivitet og dermed en mere effektiv clearing af LDL-kolesterol fra plasma. Dermed reduceres risikoen for aterosklerotisk sygdom. Der er to præparater på markedet, evolocumab (Repatha) og alirocumab (Praluent), der begge gives som subkutan injektion typisk hver anden uge. Undersøgelser blandt personer med FH (og andre patientkategorier) har vist en reduktion af plasma LDL-kolesterol på ca. 60% ved behandling med disse præparater. 

Der foreligger to store randomiserede undersøgelser (Fourier: evolocumab og Odyssey Outcomes: alirocumab). Resultaterne fra disse undersøgelser har været temmelig enslydende med en signifikant reduktion af aterosklerotisk sygdom i de aktivt behandlede grupper. Behandlingen med PCSK9-hæmmere er forholdsvis dyr, og præparaterne udleveres p.t. fra lipidklinikkerne vederlagsfrit til patienterne. 

Behandling med PCSK9-hæmmere overvejes i kombination med statin og anden lipidsænkende behandling til FH-patienter, der ikke er tilfredsstillende behandlet med den maksimalt tolererede dosis statin (i anførte kombinationsbehandling) – eller hvor statin er kontraindiceret. Der er fra Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) fremlagt kriterier for anvendelse af præparaterne (se figur 3).