Familiær hyperkolesterolæmi

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) omfatter en gruppe genetisk betingede sygdomme, som er forbundet med svært forhøjet plasma low density lipoprotein (LDL)-kolesterol og er den hyppigste mono-genetiske sygdom for udvikling af aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom. 

Alvoren ved FH illustreres af en 10-15 gange øget risiko for iskæmisk hjertesygdom sammenlignet med risikoen i baggrundsbefolkningen. Voksne med heterozygot FH mutation vil typisk have LDL-kolesterol i intervallet 5-10 mmol/l – hos homozygote endnu højere. FH er en autosomal dominant arvelig dyslipidæmi, der i heterozygot form findes hos omtrent en ud af 220 danskere svarende til, at op mod 30.000 danskere har sygdommen. Kun ca. 20% af disse er diagnosticeret.¹ 

Overvejende skyldes FH en mutation i genet, der koder for LDL-kolesterolreceptoren (90% af tilfældene). Receptoren er overvejende lokaliseret i leveren, hvor den ”fanger” blodets LDL-partikler, og fjerner dem fra blodbanen. Ved FH med reduceret funktion af LDL-receptoren ses nedsat ”fangst” af LDL-partikler i blodet, og eliminationen af LDL-kolesterol fra blodcirkulationen reduceres dermed. Dette fører til øget LDL-kolesterol i blodbanen med øget risiko for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom. 

Mutationsdefekter i LDL-receptor liganden, Apolipoprotein-B (5-10% af FH tilfældene) samt i proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (medfører øget nedbrydning af leverens LDL-receptorer) kan også forårsage FH. Ved FH kan der påvises en FH specifik genmutation hos omtrent 50-60% af patienterne.² I de øvrige tilfælde skyldes den kliniske FH-fænotype sandsynligvis en polygenetisk disposition (flere tilstedeværende genetiske variationer, der hver især ikke fremkalder sygdom, men er sygdomsfremkaldende sammen) eller endnu ukendte genetiske mutationer.

Klinisk diagnose
Klinisk FH og mistanke om underliggende genetisk årsag bygger først og fremmest på sygehistorien, familie-anamnesen, objektiv undersøgelse og vurdering af LDL-kolesterolniveauet i plasma. I Danmark anvendes kliniske scoringssystemer til diagnosticering af klinisk FH (se tabel 1, 2 og 3).

Med til den kliniske vurdering hører samtidig måling af plasma triglycerider, high density lipoprotein kolesterol og total kolesterol samt gennemgang af andre mulige årsager til øget LDL-kolesterol såsom kostvaner, ernæringsstatus, alkoholoverforbrug, leversygdom, hypothyroidisme, steroidbehandling og øvrig medicinsk behandling, der kan øge plasma kolesterol hos patienten.

Patienter, hvor der er klinisk mistanke om FH, har omtrent 10-13 gange øget risiko for hjerte-kar-sygdom,³ og risikoen øges ved påviselig mutation,⁴ således har ca. 50% af mænd og 30% af kvinder med ubehandlet heterozygot FH haft et fatalt eller ikke-fatalt myokardieinfarkt, når de er henholdsvis 50 og 60 år.

Henvisning til udredning
Den tidlige aterosklerotiske sygdomsmanifestation kan reduceres – eller måske endda elimineres, hvis der tidligt påbegyndes kolesterolsænkende behandling. Systematisk identifikation af patienter med FH og rejst mistanke til FH i almen praksis er derfor afgørende for en tidlig opsporing og behanding af FH. Dette kan dels foregå gennem opportunistiske lipidmålinger, gennem familieopsporing og ved at følge de europæiske retningslinier for, hvilke patienter, der bør have målt kolesteroltal (tabel 4).

For at familieopsporing kan foretages systematisk anbefales, at patienter mistænkt for FH henvises til den lokale lipidklinik, der vil verificere FH-diagnosen, kontakte familiemedlemmerne og tilbyde molekylær-genetisk undersøgelse, og indlede den kolesterolsænkende behandling. Probanden benyttes som bindeled til slægtningene, og når der er identificeret klinisk FH, bør vedkommendes førsteleds-slægtninge tilbydes udredning, og kaskade-screening af førsteleds–slægtninge iværksættes. 

Påvisning af FH hos en ”a priori” rask slægtning som led i familieudredning vil, udover livslang medicinsk behandling og kontrol, kunne medføre en række juridiske implikationer i forhold til tegning af livsforsikring, oprettelse af pension, adoptions- og erhvervsforhold med mere. Derfor skal slægtningeundersøgelse forudgås af information om forventet effekt, bivirkninger, juridiske forhold med videre, før testning iværksættes. Dette indebærer, at man sædvanligvis anbefaler, at der ikke bør iværksættes nærmere diagnostiske undersøgelser af slægtninge til patienter med FH hos den praktiserende læge, i ambulatorier med mere, uden en sådan grundig information, men alene sørger for at sikre henvisning til lipidklinik.

Behandling
De fleste patienter med FH har behov for farmakologisk behandling og ikke sjældent en kombinationsbehandling. Behandlingen er livslang og kræver regelmæssig opfølgning. Tidlig intervention over for patienter med FH synes at kunne reducere risikoen for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom til det samme niveau, som er gældende for resten af befolkningen. I håndteringen af patienter med FH indgår undersøgelse for og behandling af øvrige risikofaktorer for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (hypertension, overvægt, diabetes, fysisk inaktivitet, rygning, med mere), samt håndtering af eventuel aterosklerotisk sygdom.

Mål for sænkningen af LDL-kolesterol er <2,5 mmol/l, og hos personer med særlig høj risiko, herunder personer kendt med hjerte-kar-sygdom, sænkes LDL-kolesterolniveauet til <1,8 mmol/l. Disse mål kan være svære at opnå hos personer med FH, men man bør altid forsøge at opnå mindst 50% reduktion af LDL-kolesterol.

Førstevalgspræparat er et potent statin i højeste dosis eller titreret til en maksimal tolerabel dosis og kan kombineres med Ezetemibe og/eller anion-bytter ved utilstrækkelig kolesterolsænkende effekt af statin alene. Højdosis potent statin vil typisk reducere LDL-kolesterol med op til ca. 60%, og tillæg af Ezetemibe eller anion-byttere vil typisk bidrage med yderligere 15-20% reduktion. 

I tilfælde med statin-intolerance eller utilstrækkelig effekt af iværksat kombinationsbehandling, kan man overveje at indlede behandling med monoklonalt antistof mod PCSK9 proteinet, hvilket reducerer LDL-kolesterolniveauet med yderligere 45-65%. Behandling med PCSK9 hæmmere er kostbar og med mindre dokumenteret effekt og sikkerhed sammenlignet med statin, Ezetemibe og anion-bytter, og dette varetages udelukkende af lipidklinikker.