Nye resultater for forebyggende effekt af Forziga (dapagliflozin) – Declare Timi 58 studiet

Det hidtil største CV outcome trial (CVOT), Declare-studiet, er nu publiceret. Studiet bidrager med ny viden om behandlingen af type 2-diabetespatienter.^1,2

Siden 2008 har myndighederne anført af amerikanske FDA forlangt, at alle nye præparater skal sikkerhedstestes for kardiovaskulære bivirkninger i placebo-kontrollerede undersøgelser hos højrisiko-patienter. Bekymringen for kardiovaskulære bivirkninger stammede fra analyser af rosiglitazon (der ikke p.t. er på markedet i Danmark), hvor en meta-analyse rejste mistanke om en øget forekomst af myokardieinfarkter hos behandlede patienter samt fra publiceringen af Accord-studiet, hvor en meget aggressiv behandling af blodsukkerniveauer hos risikopatienter resulterede i en øget dødelighed. 

De hidtil publicerede CVOT’er har bekræftet, at de nye lægemidler (en række DPP 4-hæmmere, SGLT 2-hæmmere og GLP 1-analoger) ikke har uønskede virkninger hos patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdom. Yderligere er det for nogle af stofferenes vedkommende vist, at de medfører en reduceret risiko for en række kardiovaskulære og renale komplikationer til type 2-diabetes sammenlignet med placebo. Den højrisiko-population, der er relevant for direkte implementering af CVOT’erne, udgør 20% af type 2-diabetespatienterne i almen praksis i Danmark.³

Declare Timi 58-studiet
Declare-studiet er det hidtil største CVOT, hvor 17.160 type 2-diabetespatienter blev randomiseret til behandling med SGLT 2-hæmmeren dapagliflozin eller placebo. Observationstiden var i gennemsnit 4,2 år. Undersøgelsen inkluderede patienter med type 2-diabetes og kendt kardiovaskulær sygdom (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi, perifer karsygdom). Som noget nyt havde 59% af patienterne ikke nogen kardiovaskulær diagnose, men blot risikofaktorer for udvikling heraf (for eksempel rygning, hypertension og dyslipidæmi). Patienterne i Declare var således gennemsnitligt mindre belastede af hjerte-kar-sygdom end de, der er blevet undersøgt i de hidtidige undersøgelser.

Declare bekræftede data fra fase II og III studier; der var ikke øget forekomst af kardiovaskulær sygdom ved brug af dapagliflozin hos de ovennævnte patientgrupper. Da dette blev fastslået med stor sikkerhed, kunne forfatterne yderligere analysere eventuelle positive effekter og dokumentere, at risikoen for et kombineret endepunkt af hjerte-kar-død og indlæggelse for hjertesvigt var højsignifikant reduceret i dapagliflozin-gruppen. Den relative risiko for ny hjerte-kar-sygdom var reduceret med 17% i den mest syge gruppe af patienter (signifikant) og med 16% hos den gruppe af patienter, der kun havde risikofaktorer (ikke-signifikant). Risikoen for udvikling af et af flere nyre-relaterede endepunkter var signifikant lavere i den aktivt behandlede gruppe. Derimod var der ikke effekt af behandling med dapagliflozin på det primære MACE-endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfakt, iskæmisk apopleksi) eller på den totale dødelighed (6,6% i placebo-gruppen mod 6,2 % i dapagliflozin-gruppen).

Blandt højrisiko-patienterne med en allerede kendt kardiovaskulær diagnose, var der en tendens til færre MACE-begivenheder (15,3% i placebo-gruppen mod 13,9% i dapagliflozin-gruppen). Denne tendens forekom ikke hos de patienter, der ”blot” havde risikofaktorer.

Declare monitorerede nøje en lang række andre mulige bivirkninger, og som ventet var der i dapagliflozin-gruppen flere genitalinfetioner og flere (om end stadig meget få) ketoacidoser, mens der ikke var forskel i forekomsten af amputationer eller andre iskæmiske manifestationer, urinvejsinfektioner eller maligne sygdomme.

Declare ledsages af en meta-analyse af SGLT 2-inhibitorer,² der også inddrager EMPA-Reg og Canvas studierne, med henholdsvis empagliflozin og canaglifozin.^4,5 Konklusionerne her er, at SGLT 2-inhibitorernes effekt på hjerte-kar relaterede komplikationer er mest tydelig hos patienter i høj risiko (det vil sige med en allerede konstateret kardiovaskulær komplikation), og at den beskyttende effekt mod hjertesvigt og nyrekomplikationer også forekommer hos patienter med type 2-diabetes med risikofaktorer, men endnu ikke manifeste komplikationer.

Ny viden fra Declare Timi 58
• Declare er det hidtil største CVOT og inddrager som noget nyt ikke bare højrisiko-patienter med type 2-diabetes og allerede eksisterende hjerte-kar-sygdom, men også patienter uden kendt hjerte-kar-sygdom, men med kendte risikofaktorer.
• Dapagliflozin var, sammenlignet med placebo, sikkert, og der var ikke uventede bivirkninger.
• Dapagliflozin-behandling medførte færre dødsfald som følge af hjerte-kar-sygdom og færre indlæggelser for hjertesvigt, mens der ikke var forskel på et primært MACE-endepunkt eller total mortalitet sammenlignet med placebo.
• Der var en gunstig profil for dapagliflozin vedrørende nyre relaterede endepunkter.